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1930 · 漢斯·費歇爾與卟啉王國#

1930 諾貝爾化學獎：漢斯·費歇爾（Hans Fischer，1881–1945，德國）——表彰「其對血基質與葉綠素結構的研究，尤其是其血基質的合成」。他把整個「卟啉王國」的成員——血紅素、葉綠素、細胞色素、過氧化物酶、維生素 B\(_{12}\)——畫在同一張圖上，並且把其中最難造的一個造了出來。

懸案（案情提要）#

1920 年代的生化學界有兩個著名的「不可合成分子」：血基質（haemin）與葉綠素（chlorophyll）。它們在生物體中以極低濃度存在，卻執行著氧的運輸與光能的捕獲；它們的結構令人望而生畏（四個五員含氮環 + 金屬 + 側鏈），而最刺眼的一點是：

  • 早在 1870 年代，人們就已知道血基質與葉綠素有共同的「卟啉」骨架（兩者降解都得到同一類吡咯衍生物）——但沒有人寫得出它到底是什麼；
  • 更沒有誰敢保證：這種大環分子，真的能被合成嗎？費歇爾在 1900 年代初的報告裡曾說過一句話——自然的產物「幾乎肯定無法用人工方法製造」。他自己就是說這句話的人。

偵辦人：漢斯·費歇爾——費歇爾家族（非費歇爾投影式那位）的第三代，一位把「不可合成」當成挑戰書的德國化學家。

前因#

年份 事件
1881 漢斯·費歇爾生於維爾茨堡（ Würzburg），祖父即著名的「費歇爾投影式」發明者埃米爾·費歇爾（1902 年化學獎）。
1904 慕尼黑大學博士（師從梅爾蒂修斯·德爾），後隨奧托·菲舍爾（Otto Fischer，即其堂兄）從事三苯基甲烷染料與吡咯化學。
1905–1915 研究吡咯的化學（與埃米爾·費歇爾並肩，一個搞醣類、一個搞吡咯）；確立吡咯的芳香性與 \(\alpha\)-位反應性——這是卟啉合成的關鍵試劑。
1915 首次分離出血基質的純品並測得分子式（\(\mathrm{C_{34}H_{32}\mathrm{FeN_4O_4}\)）。
1919 完成血基質的首次全合成——自然界色素首次被完整再造，本案的里程碑。
1925–1928 確立血基質的結構：四吡咯環由四個次甲基（\(=\mathrm{CH}{-}\)）橋連成大環，四個氮在環內平面配位 \(\mathrm{Fe}\)，環上帶兩個乙烯基與兩個丙酸側鏈。
1929–1930 與其子赫爾曼·費歇爾及馬格努松（Magnusson）等 30 餘人合作，以約 9,000 個步驟、五年完成葉綠素的全合成——1930 年公布。
1930 獲諾貝爾化學獎。
1938–1945 納粹時期其研究所被軍方徵用（研究維生素與藥物），他自己則被排除於學術事務之外；1945 年 3 月逝於慕尼黑。

調查#

偵查一：卟啉大環的拼接——「次甲基橋」的發現。

費歇爾的結構工作建立在兩條線上：

  1. 降解線：血基質去鐵得血卟啉（haematoporphyrin），再以氧化還原逐步剝除側鏈，最終只剩核心——證明大環由四個五員含氮環組成。
  2. 合成線：以吡咯為磚，嘗試把四塊磚「拼」成同一個環。

拼接的關鍵是次甲基橋：大環不是四個吡咯直接相連，而是由四個 \(=\mathrm{CH}-\) 橋隔開：

\[\underbrace{\text{吡咯環}}_{\text{四個，含 N-H}} \ + \ \underbrace{\text{次甲基橋}}_{\text{四個 } =\mathrm{CH}-} \;\Longrightarrow\; \text{環狀共軛大環（bilatriene / porphine）}\]

偵查二：吡咯合成法——大環的可行製造路線。

費歇爾找到一條能「閉環」的合成策略：吡咯衍生物與甲酸（一碳來源）在強酸中縮合，先成二吡咯鏈（鏈烯橋，meso-型），再環化：

\[\text{吡咯} + \mathrm{HCOOH} \xrightarrow{\text{濃酸}} \text{鏈烯（dipyrrylmethene）} \xrightarrow{\text{再環化}} \text{卟啉（porphine）}\]

這條「吡咯 + 甲酸」的路線，使「自然界最複雜的色素之一可以在燒瓶裡造出來」從信念變成事實。1919 年的血基質合成即依此路線完成——費歇爾的兒子赫爾曼·費歇爾後來把合成推進到數百個卟啉衍生物。

偵查三：血基質的最終結構定案。

\[\text{血基質} = \text{原卟啉 IX} \text{ 的 } \mathrm{Fe^{2+}} \text{ 錯合物} \quad (\mathrm{C_{34}H_{32}FeN_4O_4},\ M = 616.5)\]

結構要素：

要素 內容
大環 四吡咯 + 四次甲基橋，環內平面
金屬 \(\mathrm{Fe}\)，居環心，四氮配位（與維爾納的配位幾何呼應，見 1913-維爾納與配位化學）
側鏈（2 個） \(-\mathrm{CH{=}CH_2}\)（乙烯基）
側鏈（2 個） \(-\mathrm{CH_2CH_2COOH}\)（丙酸）
氧化態 血紅素（\(\mathrm{Fe^{2+}}\)）／血基質（\(\mathrm{Fe^{3+}}\)）

偵查四：葉綠素與血基質的同源性——本案的核心實驗。

把葉綠素降解：去鎂、加酸水解 → 得到類血卟啉（葉啉，chlorin）；再進一步氧化脫金屬 → 得到血卟啉類產物。葉綠素與血基質降解後落在同一族產物上，因此它們的大環骨架相同，差別只在：

  • 金屬：\(\mathrm{Mg}\) vs \(\mathrm{Fe}\)；
  • 側鏈與還原程度（葉綠素的大環有一處「開鏈」與更多氫，費歇爾當時主張是「bilatriene」式的開鏈結構）；
  • 葉綠素多一條植醇長尾（\(\mathrm{C_{20}}\)）。

（後續更正） 費歇爾的葉綠素大環「開鏈」模型在 1960 年代被修正為閉環：Mg 原子同時與四個氮及一個丙酸側鏈的羰基氧配位，使大環閉合——這由 X 射線結構（1960–70 年代）證實。老案卷的判斷被新證據修正，是科學史上誠實的註腳。

偵查五：全合成的壯舉——九千步。

1930 年公布的葉綠素全合成，由費歇爾、其子赫爾曼與同事在慕尼黑完成：

  • 工作規模：三十餘人、五年、約 9,000 個化學步驟；
  • 終點：把合成的葉綠素與天然品比較（吸收光譜、螢光、旋光、降解行為），確認同一物質；
  • 意義：這是當時最複雜分子的完全重建，其深度至今仍是合成化學的標竿（對照 1965-伍德沃德與全合成 的可的松、維生素 B\(_{12}\)、以及 1987-克拉姆與超分子化學）。

理論裁決#

判決一：卟啉大環的電子結構。 四吡咯 + 四次甲基橋構成的環狀共軛系統，具有 22 個 \(\pi\) 電子形成離域的環電流——這是芳香性大環。其能階分布解釋了：

  • 卟啉的紫外可見吸收帶（強烈吸收約 400 nm 區的 Soret 帶，與弱得多的 \(\alpha/\beta\) 帶）；
  • 金屬插入前後吸收帶的巨大位移（\(\mathrm{Fe}\) 插入後 Soret 帶移至約 415 nm，葉綠素 \(\mathrm{Mg}\) 插入後則出現約 430 nm 與 662 nm 兩帶——見 1915-維爾施泰特與葉綠素）。

判決二：金屬配位的「赤道 + 軸向」雙層結構。 四氮配位為赤道平面，金屬上方可再接軸向配體（血基質中為水／一氧化碳；葉綠素中為植醇的氧）：

\[\text{血基質：} \; \mathrm{Fe^{2+}} + \text{四氮赤道} + \mathrm{H_2O}\ (\text{軸向}) \rightleftharpoons \mathrm{O_2}\ \text{結合} \rightleftharpoons \text{氧合血基質}\]

氧的結合是通過軸向配位——這正是 1904 年拉姆齊證明 \(\alpha\) 射線即氦核時所開的放射化學之外的另一條路：血基質與氧的結合，是呼吸生理學的化學核心。

判決三：合成能力即理解深度。 費歇爾最深刻的判決是方法論的：「能否合成」是判斷「是否真正理解結構」的唯一嚴格檢驗。因為只要結構有一處含糊，合成就會在該處失敗；反之，一次成功的全合成，等於宣告結構判斷全部正確。

\[\text{結構假設} \xrightarrow{\text{全合成}} \text{成功} \;\Longleftrightarrow\; \text{結構假設正確}\]

九千步的葉綠素合成，正是這條原理的史詩級示範。

後果#

領域 影響
生物無機化學 卟啉王國的成員（血紅素、肌紅蛋白、細胞色素 \(c\)、過氧化物酶、觸酶、維生素 B\(_{12}\) 的咕啉環、葉綠素）從此有了共同框架，今日的生物無機化學即由此起步。
血基質生物合成 費歇爾確立的卟啉結構，使 1950–60 年代的合成路線研究（甘胺酸 + 琥珀醯輔酶 A → \(\delta\)-胺基乙醯丙酸 → 卟啉）得以在正確的骨架上進行；鐮刀型貧血的分子病理學亦由此接續。
藥理 卟啉類光敏劑（血卟啉衍生物）用於光動力療法；卟啉骨架也是卟啉鐵（氧化劑）與鈷（維生素 B\(_{12}\) 模型）的設計基礎。
合成化學 葉綠素全合成確立了「多步合成 + 分離鑑定 + 構型分析」的現代合成方法論，並訓練出德國的合成化學世代。
學術系譜 費歇爾家族三代（埃米爾 1902 醣類、漢斯 1930 卟啉）、堂兄弟奧托·菲舍爾、以及其子赫爾曼，構成德國化學的家族譜系；其慕尼黑學派與威蘭（1927）、溫道斯（1928）、布特南特（1939）共享實驗室與人力。
歷史註記 1933 年納粹掌權後，費歇爾被解除職務、研究所被軍方徵用；卟啉合成的一段工作被轉為戰時維生素與藥物生產，1945 年 3 月他在戰敗前夕去世。

關聯#