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1937 · 霍沃思與卡勒——糖的環與維生素的工廠#

1937 諾貝爾化學獎（共享）：瓦爾特·諾曼·霍沃思爵士（Sir Walter Norman Haworth，1883–1950，英國）——表彰「其對醣類與維生素 C 之研究」；保羅·卡勒（Paul Karrer，1889–1971，瑞士）——表彰「其對維生素，尤其是維生素 A 與 \(\mathrm{B_2}\) 之研究」。同年兩位得主分別解決了「糖是什麼形狀」與「維生素能不能人造」。

懸案（案情提要）#

1930 年代有兩樁並行的懸案：

  1. 糖的形狀之謎：葡萄糖的結構式早已寫出來了，但那是開鏈的形式。可是葡萄糖在水溶液中並不是開鏈——它的旋光度會隨時間變化（變旋），證明存在兩種能互相轉化的形態。那麼：環有多大（呋喃型五員環？吡喃型六員環？）、碳上的羥基朝上還是朝下？糖的世界一直缺一張「立體圖」。
  2. 維生素的工廠之謎：1930 年代初，維生素 C（抗壞血酸）、維生素 A、維生素 B\(_2\) 陸續被分離，人們知道它們「有效」，卻不知道它們是什麼分子。更關鍵的追問是：這些從自然界來的神奇物質，能不能在工廠裡製造？——如果能，維生素就從「藥草」變成「藥品」，貧血、壞血病、佝僂病的救星可以工業化生產。

偵辦人：英國伯明翰大學的霍沃思（糖的立體結構）與蘇黎世的卡勒（維生素 A、\(\mathrm{B_2}\)）。前者的成果被稱為「霍沃思投影式」——今日每一堂有機化學課都在用。

前因#

年份 事件
1883 霍沃思生於紐卡斯爾；14 歲入藥師學徒，業餘在紐卡斯爾大學旁聽化學。
1910 伯明翰大學博士（師從沃爾特·諾蘭斯）；與 F. B. 廷斯利（F. B. Tinsley）合作研究蔗糖與葡萄糖的甲基化分析——本案方法的源頭。
1927–1930 霍沃思提出環狀結構假說：葡萄糖在水溶液中主要為吡喃型（六員環）與呋喃型（五員環）平衡，並以甲基化分析證實環的尺寸。
1930–1932 發展霍沃思投影式：把環畫成平面多邊形（氧在右上、異頭碳在右），以粗線表示朝向觀察者；並提出異頭物（anomer）與 \(\alpha/\beta\) 的命名。
1932 與瑞士的萊希斯坦（Reichstein）合作完成維生素 C 的首次全合成（由 D-阿拉伯糖／山梨醇出發）——史上第一個被合成的維生素。
1932–1937 維生素 C 的結構定案：\(\gamma\)-內酯 + 烯二醇結構；工業化合成法（萊希斯坦法）確立。
1935 卡勒與學生因特貝克（In der Beeck）完成維生素 A 的首次合成（並定出結構）——第二個被合成的維生素。
1932–1937 卡勒定出核黃素（維生素 B\(_2\)）結構（異咯嗪酮核 + 核糖醇側鏈）並完成合成。
1937 兩人共享諾貝爾化學獎。

調查#

偵查一：甲基化分析——量出糖環的大小。

這是本案最漂亮的偵查術。原理：把糖上所有「游離」的羥基用 \(\mathrm{CH_3I}/\mathrm{Ag_2O}\) 甲基化，再水解，看哪些碳上的甲基掉了。碳上的羥基若是游離的，就被甲基化；羥基若參與了環 formation（成醚），則不會被甲基化。

以葡萄糖為例：

\[\text{葡萄糖} \xrightarrow{\text{完全甲基化}} \text{四甲基衍生物} \xrightarrow{\text{水解}} 2,3,4,6\text{-四-O-甲基-D-葡萄糖}\]

水解後得到的是 2,3,4,6-四甲基葡萄糖：C1 與 C5 的位置沒有甲基——因為它們一個是異頭碳（一個 \(\mathrm{OH}\) 參與成半縮醛環），一個的氧就是環上的那個氧。結論：葡萄糖的環由 C1 到 C5 加一個氧構成，即六員環（吡喃型）。

對果糖做同樣實驗，得到 1,3,5,6-四-O-甲基-D-果糖，缺失的是 C2 與 C5——環氧在 C2，環由 C2 到 C5 構成，即五員環（呋喃型）。同一個技術，一次說清了兩種糖的環型；這套「甲基化分析」至今仍是糖化學與多醣結構分析的基本武器。

偵查二：異頭物與變旋——旋光的來歷。

葡萄糖在溶液中有兩種形態：\(\alpha\)（異頭碳的 \(\mathrm{OH}\) 與 C5 的 \(\mathrm{OH}\) 在環的同側，即「順式」；\(\alpha\) 與 \(\beta\) 的比例隨溫度而變），\(\beta\)（反式）。兩者互相轉化即「變旋」，旋光度隨之變化：

\[\alpha\text{-葡萄糖} \rightleftharpoons \text{開鏈醛式} \rightleftharpoons \beta\text{-葡萄糖}, \qquad \alpha \approx 36\%,\ \ \beta \approx 64\% \ (\text{水溶液，25 }^\circ\mathrm{C})\]

霍沃思的投影式把這個立體問題變成可讀的圖：

\[\text{規則：環上碳的取代基「朝下」＝在環平面的下方；粗線＝朝向觀察者}\]

這套符號沿用八十年，是糖化學最有效的溝通語言。

偵查三：維生素 C 的結構——烯二醇的抗氧化本領。

萊希斯坦與霍沃思定出抗壞血酸的結構：\((5R)-[(1S)-1,2\text{-二羥基乙基}]-3,4\text{-二羥基呋喃-2(5H)\)-酮——一個五員 \(\gamma\)-內酯，帶 2,3-烯二醇（enol-diol）基團：

\[\text{抗壞血酸} \rightleftharpoons \text{脫氫抗壞血酸} + 2\,\mathrm{H^+} + 2e^-\]

結構—功能在此對上了：烯二醇可被氧化（提供電子），故維生素 C 是強抗氧化劑，可中和游離基；壞血病正是胶原合成（脯胺酸與賴胺酸羥化）受阻的疾病，而維生素 C 正是脯胺酸羥化酶的輔因子：

\[\text{脯胺酸} + \mathrm{O_2} + \text{抗壞血酸} \xrightarrow{\text{脯氨酸羥化酶（需維生素 C）}} \text{羥脯胺酸} + \text{脫氫抗壞血酸}\]

偵查四：卡勒的維生素 A——全共軛的視覺分子。

卡勒定出維生素 A（視醇）的結構：一個 \(\beta\)-紫紅酮環（trimethylcyclohexenyl）+ 一條全反式共軛多烯鏈：

\[\text{視醇：} \; \beta\text{-紫紅酮環} - \mathrm{CH}=\mathrm{CH}-\mathrm{CH}=\mathrm{CH}-\cdots-\mathrm{CH_2OH} \quad (\text{約 11 個共軛雙鍵})\]

其光學性質直接來自共軛鏈長：

\[\lambda_{\max} \approx 325\ \mathrm{nm}\ (\text{維生素 A}), \qquad E \approx \frac{hc}{\lambda}\]

共軛鏈與吸收波長的關係是 1930 年代物理化學的重要成果；這條關係後來也用於解釋類胡蘿蔔素（β-胡蘿蔔素 11 個共軛雙鍵，\(\lambda_{\max} \approx 450\ \mathrm{nm}\)，呈橙色）與視覺紫紅質（11-順式，\(\lambda_{\max}\) 移至 500 nm 以上）。

偵查五：維生素的工業化——從藥草到工廠。

維生素 結構定案 合成 工業意義
維生素 C（抗壞血酸） 霍沃思、萊希斯坦（1932） 萊希斯坦法：由山梨醇 → 山梨糖（發酵/化學氧化）→ 2-酮-L-古龍酸 → 內酯化 1933 年起工業化，壞血病被基本消滅
維生素 A 卡勒（1930–31） 卡勒法（多步） 今日 \(10^4\) 噸級的維生素 A 工業
維生素 B\(_2\)（核黃素） 卡勒（1932） 卡勒法 核黃素磷酸酯是 FMN/FAD 的核心（見 1929-哈頓與發酵化學 的輔酶故事）

「維生素可以人造」這句話，是二十世紀營養學與化工業的分水嶺。

理論裁決#

判決一：糖的環結構與立體符號系統。 甲基化分析的邏輯可一般化：

\[\text{游離羥基} \xrightarrow{\text{甲基化}} \text{甲醚}; \qquad \text{參與成環的羥基} \xrightarrow{\text{水解後}} \text{恢復羥基}\]

因此「哪些碳的羥基消失」即「環的邊界」。這套方法後來被用於澱粉、纖維素、菊糖等所有多醣的結構判定（甲基化水解分析），是「結構化學靠化學反應讀出來」的典範。

判決二：異頭物與構象。 環化引入了新的立體變數——異頭碳（anomeric carbon）。其羥基有兩種取向（\(\alpha/\beta\)），平衡比由立體效應與溶劑決定：

\[\frac{[\alpha]}{[\beta]} \rightleftharpoons K \quad (\text{水溶液中約 } 0.56:\ 1)\]

這解釋了變旋現象，並引出 1950 年代的異頭效應（anomeric effect）理論——構象分析（見 1969-巴頓與構象分析）的重要舞台。

判決三：烯二醇的氧化還原化學——維生素 C 的作用機制。 維生素 C 的烯二醇可脫氫成二酮式（去氫抗壞血酸），電子因此可轉移給自由基：

\[\text{抗壞血酸} \rightarrow \text{去氫抗壞血酸} + 2\,\mathrm{H^+} + 2e^-\]

結構（烯二醇）與功能（抗氧化）在此一一對應——這是 1930 年代「結構決定功能」最乾淨的例子之一，也是今日食品添加劑（抗壞血酸鈉）與抗氧化的化學基礎。

判決四：共軛鏈與光學——用波長讀出結構。 對共軛多烯系，吸收波長隨共轕雙鍵數 \(n\) 增長而系統性紅移（每增加一個共軛雙鍵約 \(30\)–\(50\ \mathrm{nm}\)）。因此：

\[\lambda_{\max}(n) \approx \lambda_0 + \Delta\lambda \cdot n\]

「量波長即數雙鍵」——這使得碳氫鏈的長度可以用分光光度計「讀」出來，是 1930 年代結構測定最重要的定量工具之一，也是後來阿斯托里的光譜項理論（見 1922-阿斯頓與質譜儀）的先聲。

後果#

領域 影響
醣類化學 霍沃思投影式成為全球標準；糖的立體化學（構象、苷鍵、異頭效應、構象分析）自此有了一個共同的語言平台。
維生素工業 維生素 C、A、B\(_2\) 的合成與工業化使「營養缺乏病」從糧食問題變成化工問題；1930–40 年代成為德國與瑞士化工業的新支柱產業。
醫學 壞血病的防治（軍隊口糧強化、抗壞血酸藥品）、維生素 A 缺乏（夜盲）的治療、腳氣病與核黃素缺乏的確認。
色譜法 卡勒在分離類胡蘿蔔素時發展的吸附色譜（與廷斯利傳統、萊德雷與溫斯坦的工作同源）成為天然物分離的標準手段，並直通 1952 年的層析法諾獎（見 1952-馬丁與層析法）。
物理化學 共軛多烯的光譜學成為結構與性質之間「可量測關係」的樣板，推動了 1940–50 年代的光譜項理論（見 1971-赫茨貝格與分子光譜）。
科學制度 1937 年的化學獎首次出現「同一主題由兩國分別完成」的分享形式——維生素研究的國際化格局由此成形。

關聯#