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2021 · 利斯特與麥克米倫——不用金屬的催化#

2021 諾貝爾化學獎：本亞明·利斯特（Benjamin List，1968– ，德國）與大衛·W·C·麥克米倫（David W. C. MacMillan，1968– ，美國）——表彰「其對不對稱有機催化的發展」。酵素之外的催化劑——純粹由碳、骨架與氫構成的分子催化劑。

懸案（案情提要）#

1990–2010 年代的化學，有一個「代價」問題：

  • 不對稱催化（見 2001-諾爾斯與手性催化）在 2001 年後成為藥物合成的標準工具——但所用的催化劑幾乎全是金屬：
  • 鉑、鈀、銥、鈀（偶聯反應，見 2010-赫克與鈀催化偶聯）；
  • 銠（氫化，見 2001-諾爾斯與手性催化）；
  • 鈦、鋁（烯烔聚合，見 1963-齊格勒與納塔）；
  • 金屬催化劑的問題：
  • 稀缺且昂貴（鉑族金屬價格與供應風險）；
  • 金屬會殘留在藥物中（ppm 級的金屬雜質需要處理，尤其對重金屬敏感的藥品）；
  • 需要特殊條件（惰性氣氛、無水無氧、低溫）；
  • 且不一定能給出高對映選擇性；
  • 另一個巨大的「誘惑」是：酵素能做到極高的選擇性（見 1975-康福思與普雷洛格 的立體專一性原理），而且酵素本身就是碳、氫、氧、氮組成的。那麼——
  • 懸案：能不能設計出「像酵素一樣」的、只含碳與氫的有機小分子催化劑？

偵辦人：利斯特（2000 年的脯氨酸催化 aldol 反應）與麥克米倫（2008 年的手性咪唑鎓鹽催化）。

前因#

年份 事件
1968 / 1968 利斯特生於德國波鴻（曾居以色列，後回德國）；麥克米倫生於美國貝克萊。
1990s 利斯特在德國馬克斯・普朗克煤研究所（Mülheim）做博士後研究，先研究烯烔的環氧化（與 Sharpless 的 Ti 催化劑合作），隨後轉向脯氨酸催化的 aldol 反應。
1998 利斯特的關鍵實驗：發現脯氨酸能催化丙酮與硝基醛的 aldol（羥醛）反應，並且產物有極高的對映選擇性（ee 可達 90% 以上）——這是第一個廣為人知的「純有機小分子催化劑」。
2000 利斯特發表《Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions》（Angew. Chem.），並在 2001 年發表其回顧〈Proline-Catalyzed Asymmetric Reactions〉——「有機催化（organocatalysis）」一詞由此誕生。
2000s 利斯特與其合作者在 2000–2010 年代發展出「二級胺 + 硝基醛」的 aldol 催化、脯氨酸衍生的反轉 aldol，以及烯胺催化的 \(\alpha\)-官能化。
2000s 麥克米倫在普林斯頓大學研究「手性 Brønsted 酸」——以手性聯萘骨架衍生的磷酸等——並發展出胺催化（2001 年）與手性咪唑鎓鹽催化（2008 年）。
2008 麥克米倫的突破：發明手性咪唑鎓鹽（chiral imidazolidinium salt）催化劑，以共軛胺（enamine）中間體活化羰基化合物進行 \(\alpha\)-官能化，ee 可達 99%——「像酵素一樣的有機催化劑」正式成立。
2010s 有機催化成為藥物合成與流體化學（flow chemistry）的主流；2021 年兩人共享諾貝爾化學獎。
2010s–2020s 「催化劑的選擇性」概念擴展：麥克米倫的「催化劑控制的選擇性（catalyst-controlled selectivity）」——同一個反應，不同催化劑給出不同的立體化學結果（E/Z 選擇性、對映選擇性、非對映選擇性可各自獨立調控）。

調查#

偵查一：脯氨酸的「雙重身分」。

\[\text{脯氨酸的} \alpha\text{-胺基} + \text{醛的羰基} \xrightarrow{} \underbrace{\text{烯胺（enamine）}}_{\text{親核試劑}}\]
\[\text{烯胺} + \text{硝基醛} \xrightarrow{} \text{aldol 產物} \xrightarrow{\text{水解}} \textbf{羥醛二聚體}\]
\[\text{立體專一性的來源}：\ \text{脯氨酸的} \textbf{五員環}\text{限制了烯胺的構象} \xrightarrow{} \text{親核進攻只能從一面發生}\]
\[\boxed{\text{「同一個碳，扮演兩次角色」}：\ \text{先當親核試劑的來源，後當立體控制的模板}}\]

這就是「像酵素一樣」的關鍵——酵素的催化機制裡，酵素的殘基通常也扮演多重角色。

偵查二：麥克米倫的咪唑鎓鹽——「把親核試劑「裝」在催化劑裡」。

\[\text{羰基化合物} + \text{二級胺} \xrightarrow{} \underbrace{\text{烯胺（或亞胺鎓）}}_{\text{親核中間體}} \xrightarrow{\text{與親電試劑反應}} \text{產物}\]
\[\text{立體控制}：\ \text{咪唑鎓的} \textbf{立體剛性骨架}\ \text{（與} \mathrm{BINOL}\text{ 骨架相連）}\xrightarrow{} \text{烯胺的} \textbf{面選擇性}\]
\[\boxed{\text{「催化劑把反應物預先組織成特定構形」——這正是酵素的做法（見} \ [1975-\text{康福思與普雷洛格}]\text{）}}\]

偵查三：Brønsted 酸——「把手性放進酸裡」。

\[\text{手性 BINOL-磷酸} \xrightarrow{} \text{以} \mathrm{H^+}\ \text{活化羰基或亞胺} \xrightarrow{} \text{立體選擇性的亲核進攻}\]
\[\text{優點}：\ \text{不需金屬、不需鹼、不需惰性氣氛};\quad\text{缺點}：\ \text{對水極敏感}\]

偵查四：催化劑控制選擇性的圖景。

\[\underbrace{\text{反應本身的選擇性}}_{\text{底物的立體偏好}} \quad+\quad \underbrace{\text{催化劑的選擇性}}_{\text{可獨立調控}} \quad\Longrightarrow\quad \text{「可編程的立體化學」}\]
\[\begin{array}{l} \text{底物控制}：\ \text{ aldol 反應的anti/syn 選擇性}\\ \text{催化劑控制}：\ \text{同一反應，用} (S)\text{-催化劑得 syn，用} (R)\text{-催化劑得 anti} \end{array}\]

「更換催化劑即可翻轉立體化學結果，而不改變反應物」——這在金屬催化的世界裡是罕見的，而在有機催化中卻是常態。

偵查五：為什麼現在才被接受？

\[\text{有機催化的歷史}：\ \text{1912 年 Bredig（} \mathrm{HCN}\ \text{加成）} \to \text{1912–20s Pracejus} \to \text{1970s（} \mathrm{Bu3N}\text{、} \mathrm{pyridine}\text{等）} \to \textbf{2000 利斯特} \to \textbf{2008 麥克米倫}\]
\[\text{為何長期不受重視}：\begin{cases}\text{① 效率低、TON 小（催化劑用量大）}\\ \text{② 立體選擇性不如金屬}\\ \text{③ 「催化劑比產物更貴」的經濟疑慮}\end{cases}\]
\[\text{轉折}：\ \text{①} \ \text{流體化學（連續流動）使有機催化的} \textbf{TON} \text{不再重要（催化劑可回收）};\quad \text{②} \ \text{金屬供應與價格波動（鉑價）};\quad \text{③} \ \text{藥政對金屬殘留的要求}\]
\[\boxed{\text{「科學的接受」與「產業的條件」共同決定了技術的時機}}\]

理論裁決#

判決一：催化劑的兩種策略——「活化底物」與「活化親電試劑」。

\[\begin{array}{l} \text{烯胺活化（利斯特、麥克米倫）}：\ \text{催化劑把} \textbf{親核試劑}\text{生成出來}\\ \text{iminium 活化}：\ \text{催化劑把} \textbf{親電試劑}\text{活化（降低 LUMO）}\\ \text{Brønsted 酸（麥克米倫）}：\ \text{以} \mathbf{H^+}\ \text{活化羰基或亞胺} \end{array}\]
\[\boxed{\text{這三者對應了「酵素如何做反應」的三種基本策略}}\]

判決二：立體專一性的分子基礎——「構象限制」。

\[\text{脯氨酸}：\ \text{五員環} \xrightarrow{} \text{烯胺中間體的構形被} \textbf{剛性地鎖定} \Rightarrow \text{只有一面可被進攻}\]
\[\text{咪唑鎓}：\ \text{立體剛性的} \mathrm{BINOL}\ \text{骨架} \xrightarrow{} \text{烯胺的} \textbf{E/Z 與面選擇性被鎖定}\]
\[\text{兩者共享同一原理}：\ \underbrace{\text{用} \textbf{構象限制}\text{取代立體阻礙來控制立體化學}}\]

「酵素的立體專一性來自活性部位的剛性立體環境」——有機催化劑正是用小分子重現了這件事。

判決三：催化劑控制的選擇性——「立體化學的軟體」。

\[\boxed{\text{更換催化劑} \xrightarrow{} \text{翻轉} \textbf{對映}、\textbf{非對映}、\textbf{E/Z} \text{選擇性，而底物不變}}\]

這把立體化學從「底物的性質」變成「反應條件的可調參數」——對藥物合成而言，這意味著可以用同一組砌塊，製造不同的立體異構藥物（有時其中一個才是活性成分）。

判決四：與酵素的對話。

\[\text{酵素的催化} \xrightarrow{} \text{用蛋白質的立體環境}\text{創造低能通路}\]
\[\text{有機催化} \xrightarrow{} \text{用小分子的立體剛性}\text{創造低能通路}\]
\[\boxed{\text{「模仿酵素」是有機催化的核心動機——利斯特與麥克米倫都明確表述過這一點}}\]

「把酵素的聰明，用一個小分子裝進瓶子裡」——這是 2021 年諾貝爾獎最動人的一句話。

後果#

領域 影響
藥物合成 大量藥物合成的最後一步改用有機催化；「無金屬」製造（metal-free manufacturing）成為藥業的綠色趨勢。
綠色化學 有機催化常在室溫、水中、簡單條件下進行，減少溶劑、能耗與金屬廢棄。
流體化學 連續流動反應讓TON 較低的有機催化劑得以工業化（催化劑不需回收，因而不需高 TON）。
聚合 麥克米倫的二級胺活化單體的聚合（zwitterionic polymerization）開啟了「不用金屬也能控制立體聚合」的新路。
科學史 有機催化是「被重新發現」的學問（1912 年即有先例）；其被接受的時機由產業條件決定，是科學技術互動的教科書案例。

關聯#