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2024 · 貝克、哈薩比斯與江珀——蛋白質設計與結構預測#

2024 諾貝爾化學獎（共享）：戴維·貝克（David Baker，1964– ，美國）——表彰「其對計算蛋白質設計的貢獻」；德米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis，1976– ，英國）與約翰·江珀（John M. Jumper，1985– ，美國）——表彰「其對蛋白質結構預測的貢獻」。五十年來生物化學最難的兩道題目，被化學與計算各解了一半。

懸案（案情提要）#

2020 年代的生物學，有兩道「百年難題」：

  1. 蛋白質摺疊問題（protein folding problem）：胺基酸序列已知，卻難以預測三維結構。序列空間的組合數是天文數字（\(20^{100}\) 級），而「窮舉搜尋」不可行。
  2. 蛋白質設計（protein design）：能否從零開始設計出一個具有指定功能的新蛋白質？

而 2024 年的答案分為兩半：

  • 哈薩比斯與江珀（DeepMind 的 AlphaFold2）：用深度學習預測結構——把「摺疊問題」從物理問題轉化為模式識別（pattern recognition）問題；
  • 貝克（華盛頓大學）：用物理與計算的組合（Rosetta）從頭設計出自然界不存在的蛋白質——不只摺疊，還要有功能。

更關鍵的是：AlphaFold 的結構預測，恰恰需要貝克那一代累積的結構資料；而貝克的設計又需要 AlphaFold 這類工具來加速篩選。兩條線在 2020 年代互相加速——這是科學史上「工具與資料互相成就」的典型案例。

前因#

年份 事件
1964 / 1976 / 1985 貝克生於美國西雅圖；哈薩比斯生於英國倫敦；江珀生於美國。
1990s–2000s 貝克在華盛頓大學（其合作者包括 Brian (B.) 等）開發 Rosetta 蛋白質設計軟體（1990 年代中期由 Brian Kuhlman 團隊首次實現對一個全新蛋白質骨架的从头設計並以 NMR 驗證結構——這是計算設計的第一個里程碑）。
2000s 貝克的團隊持續擴展：把設計與序列設計（sequence design）結合，產生具有特定結合功能的蛋白質（「topbinder」系列）；並發展 RosettaLigand 與蛋白質—胜肽設計。
2015–2020 DeepMind（哈薩比斯）以 AlphaFold1 參加 2018 年的 CASP13（結構預測競賽），於 43 個目標中的 5 個達到「中度精度」；AlphaFold2（哈薩比斯與江珀領衔，另有 Richard (R.) 等人參與）在 2020 年 CASP14 中以中位數 \(0.96\ \text{Å}\) 的精度（GDT_TS 92.4）勝出——與實驗結構的差異已接近 X 射線解析本身的誤差。
2020–2021 AlphaFold2 的方法公開（Jumper 等人，Nature, 2021），並於 2022 年以 AlphaFold 資料庫開放了逾 2 億個結構預測（涵蓋 PDB 中幾乎所有已知蛋白質）。
2020s AlphaFold 3（2024 年）把預測能力擴展到蛋白質—DNA—RNA—配體—修飾基的複合體；AlphaFold Server 讓全球研究者免費使用。
2018–2023 貝克的團隊持續設計「自然界不存在」的蛋白質：「從頭設計的酵素」（例如設計能催化特定反應的去氧核糖核酸酶與Diels–Alder 酵素）、設計的納米孔（\(\mathrm{M\phi\)-孔，2016）、設計的抗病毒蛋白。
2024 三人共享諾貝爾化學獎。

調查#

偵查一：摺疊問題為何「難」。

\[\text{搜尋空間} \sim 20^{N}\ \text{（} N = 100 \text{ 個胺基酸時，} \sim 10^{130}\text{）}\]
\[\text{而} \ \Delta G_{\text{fold}} \text{ 的景觀極為崎嶇}（有上萬個局部極小）}\]
\[\text{傳統方法}：\ \begin{cases}\text{物理實驗（} NMR\text{、} X\text{ 射線}、\text{冷凍電顯）}：\ \text{準確但慢}\\ \text{物理模擬（} MD\text{）}：\ \text{受限于} \sim 100\ \mathrm{ns}\text{ 尺度}\\ \text{序列比對（folding）}：\ \text{只能預測有模板者}\end{cases}\]

懸案的本質：如何在沒有模板的情況下，於秒級內預測任意序列的結構？

偵查二：AlphaFold2 的洞見——「把物理當成先驗，把搜尋當成識別」。

\[\text{輸入}：\ \text{胺基酸序列} \quad \xrightarrow{\text{深度網絡}} \quad \text{結構}\]
\[\text{訓練資料}：\ \text{PDB 中所有已知的蛋白質結構與序列對（約數萬至數十萬）}\]
\[\text{核心元件}：\begin{cases}\text{Evoformer}：\ \text{在序列與結構之間做「迭代注意力」}\\ \text{Structure module（IPA）}：\ \text{不依賴固定的框架，直接預測原子座標}\end{cases}\]
\[\boxed{\text{關鍵轉折}：\ \text{從「模擬摺疊過程」改為「直接推斷最終構形」}}\]

「不模擬路徑，只預測終點」——這是把物理問題變成機器學習問題的關鍵一步，其可行性完全依賴足夠多且足夠準的已知結構。

偵查三：Rosetta 的「設計流程」——「從骨架到序列」。

\[\text{傳統蛋白質工程}：\ \text{改變幾個胺基酸} \xrightarrow{} \text{觀察功能變化}\]
\[\text{計算設計（Rosetta）}：\begin{cases}\text{① 生成新的骨架（backbone）}\\ \text{② 用序列設計演算法選擇胺基酸}\\ \text{③ 能量優化（力場 + 蒙特卡洛）}\\ \text{④ 實驗驗證（表達、結晶、} NMR\text{）}\end{cases}\]
\[\text{關鍵}：\ \text{「序列設計」這一步要求} \textbf{把蛋白質的穩定與功能} \textbf{翻譯成能量}\]
\[\text{Rosetta 的能量函數}：\ E = E_{\text{physical}} + E_{\text{statistical}} \ (\text{統計勢，來自已知結構的統計）}\]
\[\boxed{\text{「能量函數」=「物理力場} + \textbf{統計勢}\text{」——這是 Rosetta 區別於純物理方法的關鍵}}\]

「統計勢」是從已知結構中學到的『形狀偏好』——這正是范特荷夫（1901）、費歇爾（1902）、安芬森（1972）的思想在演算法層面的延伸。

偵查四：設計的目標函數——「設計不只是摺疊，而是摺疊成特定構形並做特定的事」。

\[\text{設計目標} = \underbrace{\text{目標構形（幾何）}}_{\text{可由數值優化指定}} + \underbrace{\text{目標功能（化學）}}_{\text{由設計的殘基擺放指定}}\]
\[\text{例如}：\ \text{設計一個} \textbf{金屬結合位}\ \text{（三個 His 呈特定幾何）} \xrightarrow{} \text{以 Rosetta 金屬結合位設計演算法}\]
\[\text{或}：\ \text{設計} \textbf{過渡態模擬器}\ \text{（模擬 Diels–Alder 酵素的} \mathrm{amidine}\text{–} \mathrm{dihydroimidazole}\text{ 對）}\]
\[\boxed{\text{「把化學機制翻譯成幾何約束」——這就是貝克的貢獻的核心}}\]

偵查五：AlphaFold 的回饋——「設計需要結構預測來加速」。

\[\text{傳統的從頭設計}：\ \text{每個候選骨架} \xrightarrow{\text{實驗表達}} \xrightarrow{\text{測試}} \text{篩選} \quad(\text{每輪數月})\]
\[\text{有了 AlphaFold}：\ \text{先在電腦中預測數千個候選設計的構形} \xrightarrow{} \text{挑出最穩定的} \xrightarrow{} \text{只做少量實驗驗證}\]
\[\boxed{\text{「預測」加速「設計」，「設計」擴充「預測」的訓練資料——兩者互相驅動}}\]

理論裁決#

判決一：AlphaFold2 的網絡原理——「迭代的資訊交換」。

\[\underbrace{\text{序列表示}}_{\text{每個胺基酸的編碼}} \quad \longleftrightarrow \quad \underbrace{\text{結構表示}}_{\text{每個原子的 3D 座標}}\]
\[\text{Evoformer 的迭代}：\ \text{以} \textbf{注意力（attention）}\text{在序列維度與結構維度之間傳遞資訊，共} \sim 48\ \text{層}\]
\[\text{IPA（Invariant Point Attention）}：\ \text{以相對座標框架計算注意力} \Rightarrow \textbf{平移與旋轉不變}}\]
\[\boxed{\text{「網絡從序列中學會了摺疊的統計規律」——這是把} \textbf{物理} \text{內化為} \textbf{先驗} \text{的結果}}\]

判決二：設計的「能量」與「統計」雙來源。

\[\text{Rosetta 的能量模型}：\ E = \underbrace{E_{\text{rep/atr/disp/angl/dihedral}}}_{\text{物理項}} + \underbrace{E_{\text{statistical}}}_{\text{統計勢（} -kT\ln P\text{，} P \text{來自已知結構）}}\]
\[\text{設計演算法的本質}：\ \text{在序列空間中尋找} \min E \text{ 的解}\]
\[\boxed{\text{「統計勢」把} \textbf{數千個已知結構}\text{的集體智慧} \text{壓縮成} \textbf{一個可微分的能量函數}}\]

「這是安芬森法則（序列決定構形）的可微分形式」——本案與 1972 年諾貝爾獎在精神上直接相承。

判決三：設計的驗證標準——「不是摺疊，而是做對的事」。

\[\text{設計成功} \iff \begin{cases}\text{① 可表達、可純化（穩定）}\\ \text{② 結構符合設計目標（} X\text{ 射線/} NMR\text{）}\\ \text{③ 功能符合預期（活性、結合、催化）}\end{cases}\]
\[\text{2023 年貝克的團隊}：\ \text{設計出自然界不存在的} \textbf{去氧核糖核酸酶}\ \text{與} \textbf{Diels–Alder 酵素}\]
\[\boxed{\text{「從頭設計一個酵素」是化學的終極挑戰之一——它證明結構與功能} \textbf{不是被發現，而是可被創造}}\]

判決四：兩條路線的融合——2024 年之後的格式。

\[\underbrace{\text{AlphaFold：預測結構}}_{\text{AI}} + \underbrace{\text{Rosetta：設計結構}}_{\text{物理 + 統計}} \xrightarrow{} \textbf{閉環設計（closed-loop design）}\]
\[\text{流程}：\ \text{AI 生成序列} \xrightarrow{\text{AF 預測}} \text{篩選} \xrightarrow{\text{實驗}} \text{回饋資料} \xrightarrow{} \text{再生成}\]
\[\boxed{\text{「生成—預測—實驗—回饋」的閉環，是化學設計的未來形態}}\]

這也是「AI 進入化學」的里程碑——不是取代物理，而是把物理封裝進可搜尋的先驗。

後果#

領域 影響
結構生物學 逾 2 億個結構預測公開可用；PDB 中大量蛋白質已可用 AlphaFold 結構替代解析；結構取得從「數月」變為「數分鐘」。
藥物設計 蛋白質設計的酵素與結合劑，用於開發新型催化劑與生物藥；「結構預測 + 虛擬篩選」大幅壓縮了命中率低的早期篩選成本。
酵素工程 從頭設計的酵素（不依賴天然候選），開啟了「設計出自然界沒有的催化反應」的可能性。
科學方法 「結構預測準確度已接近實驗解析」——這是科學測量史上一個真正的「收斂」時刻（如同 DNA 雙股結構被提出後迅速驗證）。
科學制度 2024 年諾貝爾化學獎同時表彰「設計」與「預測」——這在諾貝爾獎史上罕見，體現了「科學不只是發現自然，也是創造自然」的現代共識。

關聯#