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1943 · 維生素 K：達姆用「把脂肪抽掉」這一招，抓到凝血的第四個因子#

1943 諾貝爾生理學或醫學獎（共享）：卡爾·彼得·亨里克·達姆（Carl Peter Henrik Dam，丹麥）— 表彰「發現維生素 K」；愛德華·阿德爾伯特·多伊西（Edward Adelbert Doisy，美國）— 表彰「發現維生素 K 的化學性質」。

懸案（案情提要）#

1929 年，維生素 A、B、C 陸續被發現，維生素家族的餐桌上還缺一席。有一類疾病卻一直無法歸因：

出血不止。 尤其在膽道阻塞的病人身上——他們的膽汁無法進入腸道，糞便顏色變白、維生素吸收全面崩潰，於是出血不止。1920–1930 年代，醫學界已知道「維生素 K 與凝血有關」這個模糊的說法（甚至已經有醫師在手術前給病人注射維生素 K 以降低出血風險），但：

  1. 維生素 K 到底是什麼分子？
  2. 它如何參與凝血？凝血因子有六個以上，為何偏偏需要它？
  3. 缺乏它時，哪一個凝血因子出了問題？

達姆的偵查起手式是一個極其樸素卻致命的實驗設計：把雞飼料裡的脂肪「抽掉」。

前因#

年份 事件
1909 霍爾（H. Holst）與 Frølich 發現飼養豚鼠若缺乏綠葉蔬菜會得壞血病，開啟了維生素研究的動物模型。
1921 霍爾發現豚鼠肝臟有抗壞血酸活性。
1929 達姆在哥本哈根的生理化學研究所（Krogh 門下）開始研究維生素 K。
1935–1936 達姆重做安大略農業學院（Ontario Agricultural College, OAC）McFarlane、Graham 與 Richardson 的實驗：他們發現用氯仿抽掉脂肪的雞飼料會造成出血——但當時只把這當作脂肪缺乏的現象。
1929–1934 達姆重做並推進該實驗，證明：即使補回純化的膽固醇，出血仍不癒合——說明還有第二種物質與膽固醇一同被抽掉了。
1935 荷蘭的 B. C. P. Dam 與 Schmidt 進行維生素 K 的化學研究。
1936 荷蘭的_rw? 荷蘭的 H. W. H. 麥克勒（Mccoll）與同事分離出維生素 \(\mathrm{K}_{1}\) ；美國的多伊西分離出維生素 \(\mathrm{K}_{2}\) 並確定其結構。
1937 達姆將該因子命名為 Vitamin K——「K」取自德文 Koagulationsvitamin（凝血維生素）。
1939–1942 美國的 Edwards、Doisy 等完成維生素 K 的分離、化學結構確定與合成。
1943 達姆與多伊西共享諾貝爾生理學或醫學獎（因戰時交通不便，頒獎延至 1944 年）。

調查#

第一幕：把脂肪「抽掉」的邪門實驗#

達姆重做了 OAC 的實驗，並且加上了一個關鍵的分割對照：

E 步是本案的核心推理：既然補回膽固醇無效，那麼缺少的一定是「隨膽固醇一起被溶劑抽走的、但不是膽固醇本身」的東西。化學家面前的問題變得非常明確：這種物質溶於有機溶劑、耐熱、與膽固醇共沉澱，但化學上不同於膽固醇。

第二幕：追蹤那個「跟著走的東西」#

達姆用一系列化學操作逐步追蹤活性物質：

  1. 用皂化（鹼水解）破壞脂質 —— 活性仍保留；
  2. 用酸化析出脂肪酸 —— 活性仍留在非皂化部分；
  3. 用色層分析分離非皂化部分 —— 活性集中於數條黃色色帶；
  4. 活性帶經光照後失效——這是第一個重大線索：該物質是光敏的。

第 4 步極為關鍵：維生素 K 對光敏感。這把檢索範圍縮小到具有特定吸收光譜與光敏性的天然產物——最終指向萘醌（naphthoquinone）類結構。1930–1934 年荷蘭與美國的化學家完成結構確定：維生素 \(\mathrm{K}_{1}\) 為 2-甲基-3-植基-1,4-萘醌（phylloquinone）， \(\mathrm{K}_{2}\) 為阿托醌（menaquinone）（由腸道細菌合成）。

第三幕：凝血因子問題的破解#

維生素 K 結構確定後，最後一塊拼圖是：它到底作用在哪個凝血因子上？ 這要等到 1950–1970 年代的凝血因子命名與免疫學研究才完成（見 1962-DNA 雙螺旋 時代的蛋白質研究方法），答案是：

  • 維生素 K 是維生素 K 依賴性 γ-羧化酶的輔因子；
  • 它參與凝血因子 **II（凝血酶原）、VII、IX、X 與蛋白質 C、S 的 γ-羧化反應：

$\(\text{Glu{-}X} + \mathrm{CO_2} + \mathrm{O_2} + \text{Vit K (H)} \xrightarrow{\text{GGCX}} \text{Gla{-}X} + \text{Vit K (ox)}\)$

  • γ-羧化使穀氨酸側鏈多出一個羧基，使其能鈣離子螯合，進而結合磷脂表面（磷脂依賴性凝血因子需要 \(\mathrm{Ca}^{2+}\) 結合磷脂）。

因此，缺乏維生素 K 時，凝血因子 II、VII、IX、X 無法被羧化而失活，凝血 cascade 中斷——這正是出血的分子機制。

第四幕：維生素 K 與抗生素的戰時奇蹟#

1940 年代，維生素 K 的發現遇上磺胺藥的普及，產生了戰時醫學的一則插曲：病人在使用磺胺藥後出現出血（因磺胺抑制腸道細菌合成維生素 K），於是維生素 K 成為術前常规用藥。另一個關鍵發現是：維生素 K 是某些肝臟疾病中凝血障礙的關鍵——直到 1930 年代，維生素 K 才被用於肝功能不全的病人，開啟了肝病的營養支持治療。

理論裁決#

  1. 凝血的級聯模型：凝血是一條級聯酵素反應，維生素 K 作用在「多個因子的共同成熟步驟」上：

$\(\text{因子 X（未成熟）} \xrightarrow{\text{維生素 K + 酵素}} \text{因子 Xa（活性）}\)$

這解釋了為何缺乏維生素 K 時會同時影響多個因子（凝血酶原時間 PT 延長最明顯），而非只影響單一因子。

  1. 維生素 K 循環（Warburg cycle）：維生素 K 在反應中由還原型（維生素 K hydroquinone）被氧化成環氧化物（VK epoxide），再由維生素 K 環氧化物還原酶（VKORC1）還原回來——這是一個獨立的循環，與電子傳遞鏈無關：

$\(\text{VK (醌型)} \xrightarrow{\text{GGCX}} \text{VK (環氧化物)} \xrightarrow{\text{VKORC1}} \text{VK (氫醌型)}\)$

這條循環正是「華法林（warfarin）」的作用靶點——華法林抑制 VKORC1，使維生素 K 無法再生，凝血因子無法羧化。抗凝藥的開發（1940–1950 年代）源自 1940 年代牛的內出血疫情（見下方「追查支線」）。

  1. 脂質運輸的教訓：維生素 K 是脂溶性的，必須靠膽鹽（膽汁酸）在腸道中形成微膠粒才能被吸收——這解釋了為何膽道阻塞病人會出血（膽汁無法進入腸道 → 維生素 K 無法吸收），也解釋了為何維生素 K 必須注射而非口服給藥。這一「吸收—疾病」的因果鏈，是消化與凝血交叉的經典案例。

  2. 光敏性的生物學：維生素 K 對光敏感，這在實際臨床上有直接後果——新生兒黃疸（維生素 K 不足）與「光照治療」黃疸（phototherapy for neonatal jaundice）會互相干擾：光療會加速維生素 K 的降解，因此光療中的新生兒需額外補充維生素 K。

追查支線（未結之謎）#

  • 「甜苜蓿病（Sweet Clover Disease）」：1920 年代末，美國與加拿大的畜牧業發現，餵食發霉的苜蓿（甜苜蓿）的牛會莫名出血不止。1940 年代的追查終於揭曉：發霉苜蓿中含有 4-hydroxycoumarin，正是華法林（warfarin）的前體。今日華法林是全球使用最廣的口服抗凝藥之一，這樁「牛的出血疫情」因此成為人類抗凝治療的起點；
  • 維生素 K 的發現曾是諾獎史上被拖延的案例之一——因二戰交通受阻，1943 年獎項直到 1944 年 10 月才頒發；
  • 達姆是在 Krogh 的生理化學研究所受訓的，他與 1920-毛細血管調節 的得主同門——哥本哈根生理學派在 20 世紀前半葉的黃金傳統；
  • 新生兒出血症（hemorrhagic disease of the newborn）的預防（出生時注射維生素 K）是全球新生兒照護的標準措施，源於 1950–1960 年代的觀察；
  • 今日對維生素 K 的爭議（是否應在每一位新生兒身上施打）仍在部分國家進行，這是本案最直接的當代政策辯論。

證物與數據（偵查卷宗摘錄）#

證物 數值／內容 偵查意義
氯仿抽脂飼料 雞出血、凝血時間延長 案發現場
補回膽固醇 出血不癒合 排除脂肪缺乏，鎖定第二因子
補回未抽脂部分 出血消失 因子在脂質部分
皂化與酸化 活性保留於非皂化部分 排除脂質本身
色層分析 活性集中於黃色色帶 化學富集
光照失效 對光敏感 指向萘醌類結構
結構（1934–36） \(\mathrm{K}_{1}\) = 2-甲基-3-植基-1,4-萘醌 化學身分確定
「K」之命名 Koagulationsvitamin（德文） 名稱由來
γ-羧化反應 Glu-X → Gla-X（需 Vit K、 \(\mathrm{CO}_{2}\) 、 \(\mathrm{O}_{2}\) ） 凝血機制

後果#

領域 影響
凝血生理學 維生素 K 依賴性凝血因子（II、VII、IX、X、C、S）的發現，確立了凝血的多因子模型。
臨床 肝膽疾病與新生兒出血的預防；術前維生素 K 給藥成為常规。
藥理學 華法林與維生素 K 拮抗劑（維生素 \(\mathrm{K}_{1}\) 製劑）成為抗凝治療的兩極；口服抗凝藥開啟了血栓疾病的長期管理。
營養學 維生素家族補齊最後一塊（K、A、B、C、D 之後）。
其他諾獎 與 1929-維生素、1943 同屬維生素系列，並為 1960 年代凝血因子研究鋪路。

關聯#