1945 · 青黴素：弗萊明的「汙點」如何變成人類史上最有效的藥#

1945 諾貝爾生理學 or 醫學獎（共享三人）：亞歷山大·弗萊明爵士（Sir Alexander Fleming，英國）— 表彰「發現青黴素及其對各種傳染病的療效」；恩斯特·伯利斯·柴恩（Sir Ernst Boris Chain，英國／德國出生）與霍華德·瓦爾特·弗洛里爵士（Sir Howard Walter Florey，澳洲）— 同上。

懸案（案情提要）#

1928 年 9 月，倫敦聖瑪麗醫院（St Mary's Hospital）的微生物實驗室裡，蘇格蘭醫師亞歷山大·弗萊明正在研究葡萄球菌。他注意到一個汙點：

在培養皿上，有一團青綠色的黴菌（Penicillium）污染了金黃色葡萄球菌的菌落——黴菌周圍的葡萄球菌被溶解了。而沒有黴菌的區域，葡萄球菌繁殖旺盛。

這是史上第一樁「細菌被另一種微生物殺死」的觀察——抗生素時代的第一份物證。

但弗萊明隨即做了兩個讓這樁發現沉睡了十年的決定：

1. 他無法穩定培養這種黴菌（無法量產）；
2. 他在 1929 年發表論文後不久就轉向溶菌酶（lysozyme）的研究，把青黴素擱置。

於是案子轉交給了另一群人：牛津大學的弗洛里與柴恩（與 Norman Heatley 合作），他們在 1938–1945 年間把青黴素從一個「汙點」變成能救人命的藥物。

前因#

調查#

第一幕：弗萊明的菌株與「汙點」的嚴謹#

弗萊明的關鍵貢獻不只在於「看到汙點」，而在於他做了對照：

flowchart TD
    A[培養皿: 葡萄球菌菌落] --> B[一處青綠色黴菌菌落<br>由空氣孢子意外落入]
    B --> C[黴菌周圍: 葡萄球菌菌落溶解<br>透明圈]
    D[遠離黴菌處: 葡萄球菌繁殖正常] --> E[對照: 溶解作用源自黴菌]
    C --> F[弗萊文的確認實驗: 將青黴菌<br>單離純化再接種葡萄球菌]
    F --> G[溶解現象重現<br>= 可重現的因果]

這一步——把污染轉化為可重現的實驗——正是科學偵查的關鍵。1929 年，弗萊明甚至在《實驗室報告》發表《關於青黴菌對細菌生長的影響：特別是對化膿性細菌的溶解作用》。

第二幕：弗萊明為何無法量產#

弗萊明的難題是技術性的：

1. 產量極低：他使用的是固體培養基表面的黴菌，萃取效率低；
2. 培養不穩定：菌株在反覆移植中容易喪失產孢能力；
3. 提煉困難：青黴素在水中極難溶，且極不穩定（酸、溫度、酵素皆可破壞它）。

弗萊本的實際貢獻是提供了菌株——正是這株 Penicillium rubens（後來稱為「弗萊明菌株」）成為後來所有工業量產的起點。

第三幕：弗洛里與柴恩的突破——「液體培養 + 冷凍乾燥」#

牛津團隊的關鍵改進有三：

1. 液體培養（用含葡萄糖與酪蛋白水解物的培養基）取代固體培養，讓黴菌在液體中大量生長，製得粗製青黴素液；
2. 萃取流程：以乙醚或氯仿從水相萃取出青黴素（利用其脂溶性），再以鹼水（pH 6 的碳酸氫鈉）反萃取——這是現代萃取技術的原型；
3. 冷凍乾燥（Heatley 的貢獻）：將Extract濃縮並冷凍乾燥，使穩定存放在瓶中成為可能，不必在製得的當天使用。

柴恩更在 1940 年以小鼠做實驗，證明青黴素對肺炎鏈球菌感染有效——這是藥物治療的第一份動物證據。

第四幕：臨床驗證與「第一個病人」#

1941 年 5 月，牛津 Radcliffe 觀察病院的警察 Albert Alexander 面部感染化膿（葡萄球菌 + 鏈球菌），傷口已擴散至全身，並繼發骨與骨髓感染。弗洛里每天以 300 單位的青黴素（早期製劑含量極低，後來達到每天 1,200 單位）給他注射，病人奇蹟般好轉，但因產量不足、無法持續，最終因感染復發而死亡。

同年 10 月，Florey 與 Chain 在《Clinical Science》發表首篇臨床報告——在藥物史上，這是「藥」正式誕生的一刻。

第五幕：戰爭工業與「科學—工業」協作#

美國的量產由 Florey 團隊的方法與美國產業的能力共同完成：Florey 與 Heatley 於 1942 年抵達美國，他們在華盛頓的戰時生產委員會（War Production Board）遊說各大藥廠，最後由 Pfizer（後來以 penicillin 的成功改變了公司的命運）、Merck、Squibb 等公司以深槽發酵罐大量生產，並解決了凍乾製劑的技術問題。1943–1945 年間，美國生產的青黴素足以覆蓋盟軍傷員。

這段歷史開創了今天「大學—產業—政府」三方協作的生物製藥模式，也是現代 mRNA 疫苗（見 2023-mRNA 疫苗）與基因治療產業的先聲。

第六幕：諾貝爾委員會的「歸屬風波」#

1944 年的初版決議是一樁科學史上的著名插曲：

• 委員會認為：弗萊明單獨獲獎，理由是「他的發現構成了整個研究工作的基礎」；
• 委員會對柴恩與弗洛里的批評有兩條：一是他們「只是把弗萊明的發現轉化為可用的藥物」，二是他們未把獎金分給弗萊明。

柴恩與弗洛里在 1945 年 10 月的致函中逐條反駁，強調量產方法正是他們開發、並且拯救了數百萬條生命。委員會最終於 1945 年 12 月 10 日改為三人共享獎金。這樁「委員會差點讓真正的功臣落空」的案例，是諾獎史上文件最豐富的一段。

理論裁決#

1. 抗生素的作用機制（1940–1950 年代逐步破解）：青黴素抑制轉肽酶（transpeptidase，PBP），阻斷細菌細胞壁肽聚醣的交聯：

$\(\text{肽聚醣前驅物} \xrightarrow{\text{轉肽酶}} \text{交聯肽聚醣}\)$

青黴素與轉肽酶的活性位形成不可逆的共價醯基—酵素複合物（D-丙氨酸-D-丙氨酸的模擬物），使細菌無法合成細胞壁，在生長中溶解（bacteriolysis）。這解釋了為何青黴素對正在分裂的細菌最有效（對靜止菌無效），也解釋了為何它對革蘭氏陽性菌（外層無外膜屏障）特別有效。

1. 選擇性毒性的量化：以最低抑菌濃度（MIC）與最低殺菌濃度（MBC）量化抗生素效力，並以血漿蛋白結合率解釋半衰期：

$\(f_{\text{free}} = 1 - f_{\text{bound}}, \qquad \text{有效濃度} \propto f_{\text{free}}\)$

這套藥動學語言至今仍是抗生素處方的核心。

1. 半合成青黴素的數學：6-APA（6-氨青黴烷酸）核心的發現，使藥化學家能「嫁接」不同的側鏈——這開啟了半合成抗生素的龐大家族（甲氧西林、氨苄西林、克拉維酸等），並最終導致 1980–2000 年代的「後抗生素時代」耐藥困境。

2. 酵素的競爭性抑制：青黴素的作用被建模為受質的競爭性抑制（以 D-Ala-D-Ala 競爭），其效力用 \(\mathrm{IC}_{50}\) 表述——這是藥理學中「以機制推導藥效」的完整範本。

追查支線（未結之謎）#

• 弗萊明的落寞：1945 年 12 月，他在領獎演說中把全部功勞歸給弗洛里與柴恩，說「不是我發現了青黴素，是弗洛里與柴恩發現了它的治療價值」；此後數十年，歷史學者才逐漸修復三人的相對位置；
• 1943 年紐約晚宴的 12 人：這是耐藥菌株與社區傳播的最早警示，也預告了今日的 MRSA 與抗生素管理（antimicrobial stewardship）；
• 弗萊明 1922 年的溶菌酶發現才是他真正的第一項重大發現——溶菌酶是「抗生素之前」的抗生素，也是 1945 年諾貝爾演說的主題之一；
• 青黴素過敏與「無交叉反應青黴素」的開發，是本案在免疫學上的延伸（見 1913-過敏反應）；
• 今日的抗生素管線危機（新型抗生素研發不足）被視為「弗萊明—弗洛里時刻」的終結：1945–1970 年的黃金期後，新抗生素的產出急劇下降。

證物與數據（偵查卷宗摘錄）#

後果#

關聯#

• 1939-磺胺藥物 — 化學治療的門檻已被打開，青黴素是其門內的第一件武器。
• 1952-鏈黴素 — 抗生素譜系的下一站。
• 1913-過敏反應 — 青黴素過敏是本案最重要的臨床副產品之一。
• 1905-結核桿菌與柯霍法則 — 病原偵查方法學的源頭。
• 2023-mRNA 疫苗 — 「科學—產業—政府」三方協作模式的現代版。