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1977 · 腦的肽類激素與放射免疫分析法：吉耶曼、沙利與耶洛開啟內分泌的「量測時代」#

1977 諾貝爾生理學 or 醫學獎（共享三人，其中耶洛為史上第二位獲此獎的女性）：羅歇·吉耶曼（Roger Charles Louis Guillemin，法國出生、美國籍）— 表彰「發現大腦分泌的肽類激素」；安德烈·沙利（Andrzej Viktor "Andrew" V. Schally，波蘭出生、美國籍）— 同上；羅莎琳·薩斯曼·耶洛（Rosalyn Sussman Yalow，美國）— 表彰「開發肽類激素的放射免疫分析法」。

懸案（案情提要）#

1970 年代的內分泌學有兩樁旗鼓相當的案子：

案子甲（腦是製造激素的工廠嗎？）：醫學界已知下視丘控制腦垂腺、腦垂腺控制周邊腺體，但下視丘本身製造什麼？ 它不是神經細胞嗎？神經細胞怎麼會製造激素？

案子乙（微量激素怎麼量？）：即使知道有某種激素存在，若濃度只有 \(10^{-12}\ \mathrm{M}\) 量級（每升血中僅數個皮克），傳統的生物測定既不靈敏、也不精確，更無法同時測量多種激素。

吉耶曼與沙利解決了甲（找出肽類激素並確定其序列），耶洛解決了乙（發明放射免疫分析，RIA）。

前因#

年份 事件
1930s ** Geoffrey Harris** 提出「下視丘是激素的製造者」的假說，並證明下視丘提取物能促進腦垂腺生長激素的釋放。
1950s Harris 的實驗方法極為粗糙（用「母馬」的體重與子宮測量來推斷生長激素活性），因為當時沒有可信的定量方法。
1955–1958 Andrew Schally 在 Tulane 與 Roger Guillemin 在 Baylor 各自嘗試分離下視丘的「促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）」與「促生長激素釋放因子（GHRF）」，但屢試不成——因為產物量太少。
1960s 學界普遍認為下視丘釋放因子可能是神經傳遞物質（多巴胺、5-HT 等），而非肽類。
1959–1971 Yalow 與 Solomon Berson（NYU）在放射性示蹤與免疫學沉澱的交叉点上取得突破：他們發現，把胰島素用 \({}^{131}\mathrm{I}\) 標記後與血清抗體混合，兩者結合後仍可被抗體沉澱——這證明標記抗原與抗體的結合是可行且可測量的。
1971 Yalow 與 Berson 建立了第一個放射免疫分析（RIA）方法，測出人體內正常胰島素濃度僅約 \(10^{-10}\ \mathrm{M}\)——這在當時是難以想像的靈敏度。
1969–1970 Schally 團隊獲得突破：使用數十萬隻羊的下視丘（工廠級的原料量），並採用*亲和层析與*Sephadex 凝胶過濾等新分離技術，成功分離出促甲狀腺激素釋放因子（TRF），並於 1969 年確定其三肽結構**（pyroGlu-His-Pro- \(\mathrm{NH}_{2}\) ）。
1970–1973 Guillemin 團隊（與 Andrew Schally 為競爭對手但亦互相刺激）分離出促生長激素釋放因子（GHRF），並於 1973 年確定其序列；Guillemin 另於 1973 年發現腦啡肽（enkephalin）（內源性鴉片類胜肽）。
1977 三人共享諾貝爾生理學 or 醫學獎。

調查#

第一幕：吉耶曼與沙利的「工廠級生物材料」策略#

兩位競爭者的偵查之所以成功，靠的是規模。在下視丘激素的含量極低（每隻羊的下視丘只有數毫克的活性物質），因此：

兩項關鍵技術的引進：

  1. Edman 降解（1960 年代）：可以逐一從蛋白質 N 端切下胺基酸並鑑定——這是 1960 年代蛋白質化學的突破（使 Sanger 能定序胰島素，見 1934-惡性貧血肝療法）。
  2. 質譜（mass spectrometry）：1960 年代的質譜技術讓幾個胺基酸的胜肽可以被鑑定。

TRF 的發現意義：

\[\text{TRF} = \text{pyroGlu}-\text{His}-\text{Pro}-\text{NH}_2\]

三肽就能執行激素功能——這顛覆了「激素必須是大分子蛋白質」的直覺，也是「下視丘釋放因子是胜肽」的直接證明。多年後（1990 年代）才發現 TRF 只是許多下視丘激素之一，而「下視丘釋放因子」這個概念本身已被「下視丘神經激素」取代。

第二幕：吉耶曼的另一項發現——腦啡肽#

1973 年，吉耶曼與 Hugh Patrick（後為 John Hughes）從豬腦中分離出兩種胜肽，命名為腦啡肽（enkephalin）：

\[\text{Leu-enkephalin}: \text{Tyr}-\text{Gly}-\text{Gly}-\text{Phe}-\text{Leu}$$ $$\text{Met-enkephalin}: \text{Tyr}-\text{Gly}-\text{Gly}-\text{Phe}-\text{Met}\]

其序列與鴉片（opium）的成分嗎啡相似——這是內源性鴉片系統被發現的起點，也是「神經傳遞物質也可以是胜肽」這一觀念的來源。

意義：

  1. 內源性鴉片受體（ \(\mu\) 、 \(\delta\) 、 \(\kappa\) ）的發現，開啟了阿片類藥物的鎮痛機制研究，也直接導致 1980–90 年代阿片受體的內啡肽（opioid peptides）發現；
  2. 這條線最終通向 2018 年的免疫檢查點抑制劑（因為阿片與免疫系統有交互作用）與 2023 年的迷幻藥研究（迷幻藥的機制正是 5- \(\mathrm{HT}_{2}\) A 受體）；
  3. Guillemin 團隊在 1970 年代還發現了 somatostatin（生長抑素） 與 TRH 的完整序列。

第三幕：耶洛與伯森的放射免疫分析——「量測時代」的到來#

耶洛與 Berson 的突破，是把免疫學的特異性與放射性示蹤的靈敏度結合。

原理：

關鍵的技術改進：

  1. Berson 的「雙抗體 sandwich」與「第二抗體沉澱法」：用抗兔血清的抗體（第二抗體）來沉澱第一抗體的複合體，從而把結合態與游離態分離；
  2. 靈敏度的數量級躍升：傳統生物測定（如 Harris 的母馬實驗）可測到約 \(10^{-3}\text{–}10^{-6}\) 量級，RIA 可測到約 \(10^{-12}\text{–}10^{-15}\ \mathrm{M}\) ——提升 \(10^{6}\text{–}10^{9}\) 倍；
  3. 專一性：抗體的專一性使得多種激素可在一份樣本中同時測定（今日的「多重激素檢測面板」）。

RIA 的歷史意義：

  • 它使微量生物活性物質的定量成為常規——今日的所有激素檢驗（甲狀腺素、胰島素、皮質醇、性激素、BNP、發炎標記如 CRP、腫瘤標記如 PSA、D-二聚體用於血栓診斷）都用同一原理；
  • Yalow 與 Berson 的合作是科學史上最著名的「夫妻—老師—學生」三人組之一——Yalow 是 Berson 的指導教授與長期合作者（也是他的導師 Solomon Berson 1969 年早逝後，Yalow 延續並推廣了他們的工作）；
  • Berson 於 1972 年因抗膽鹼藥物過量與糖尿病的治療而自殺（他患 Addison 病，且研究涉及自身疾病的免疫學）——這樁悲劇使 RIA 的應用價值更被後世強調。

第四幕：下視丘—腦垂腺軸的完整圖景#

三人的工作合起來，完成了內分泌學的「中央控制系統」的解析：

同時，Guillemin 的腦啡肽發現，補上了另一個維度——神經系統與內分泌系統的界限並不像想像中清晰：

傳統分類 分子 例子
神經傳遞物質 小分子胺 多巴胺、5-HT、GABA
神經胜肽（神經激素） 胜肽 TRH、SS、GHRF、脑啡肽、催產素、加壓素、CCK、-substance P
周邊激素 胜肽或固醇 TSH、胰島素、皮質醇、性激素

現代的分類依據是「合成部位」而非「作用部位」——這是本案帶來的概念變革。

理論裁決#

  1. RIA 的偵測極限：RIA 的靈敏度受限於放射性活度與抗體親和力：

$\(\mathrm{Sensitivity} \sim \frac{1}{\varepsilon \cdot A \cdot K_a}\)$

這解釋了為何 1970 年代的 RIA 靈敏度約 \(10^{-12}\ \mathrm{M}\) ，而 1980 年代的免疫螢光法、1990 年代的化學發光法、以及 2010 年代的質譜（LC-MS/MS）逐漸取代它——今日的激素檢測多已改用質譜或化學發光。

  1. 激素的「門檻效應」與放大：下視丘釋放激素以極低濃度作用，但經由「下視丘 → 腦垂腺 → 周邊腺體」的級聯，效應被逐級放大：

$\(\text{TRH} \sim 10^{-10}\ \mathrm{M} \;\Rightarrow\; \text{TSH} \sim 10^{-9}\ \mathrm{M} \;\Rightarrow\; \text{甲狀腺素} \sim 10^{-8}\ \mathrm{M}\)$

這解釋了為何「測腦垂腺的激素」比「測周邊激素」更敏感，也解釋了臨床上的「中樞性 vs 周邊性」鑑別診斷。

  1. 負回饋的量化模型：三種主要軸的負回饋可寫成：

$\(\dot{x} = S(-(y - y_0)) - k x, \qquad y = f(x)\)$

負回饋的增益 \(|S f' / k| < 1\) 決定系統穩定性——這是今日內分泌學與藥理學（受體刺激與負回饋藥物）的共同語言。

  1. 多肽的合成：下視腦肽是核糖體合成的前驅物再經酵素切割而成——這解釋了為什麼 TRF 是三肽（由前驅物切割而來），也解釋了為何「前驅物」在診斷上具有意義（proinsulin 的檢測即是今日糖尿病診斷的重要項目）。

追查支線（未結之謎）#

  • Guillemin 與 Schally 的競爭史：兩人曾是同一導師（Maurice Huggins）的學生，在 Baylor 展開了一場激烈但互相成就的競爭——Schally 在 1960 年代初離開 Baylor 到 Tulane，才得以用自己的材料（數十萬隻羊的下視丘）完成 TRF 的分離。他們在 1970 年代重逢於紐約的 Rockefeller 與 Baylor，共享了 1977 年的諾獎——科學史上少見的「良性競爭」典範；
  • Guillemin 於 2024 年 2 月 21 日去世（享年 100 歲），是當時最年長的諾貝爾生理學 or 醫學獎得主（這一紀錄保持至今）；
  • Schally 於 2024 年 10 月 17 日去世（享年 98 歲），是 2024 年辭世的第二位本案得主；
  • Guillemin 是 "Peptide Revolution" 的推動者：他主張「多肽作為藥物」的時代，並推動了 GnRH 類似物（fertility 治療）、生長激素抑制素（肢端肥大症治療）、CCK 拮抗劑等藥物的開發；
  • Guillemin 與 Yalow 皆移民自歐洲（法國、義大利/波蘭），Schally 來自波蘭且在德國佔領波蘭期間流亡——他們三人都是 20 世紀科學流動的見證；
  • Yalow 與 Berson 的 RIA 技術在 1959–1977 年間被廣泛應用於** dozens 種激素的測定，並在 1977 年諾貝爾演講中，Yalow 以「科學是一種共同冒險**」為題，回顧了這段歷程。

證物與數據（偵查卷宗摘錄）#

證物 數值／內容 偵查意義
數十萬隻羊的下視丘 工廠規模採集 微量物質的分離策略
TRF 的結構 pyroGlu-His-Pro- \(\mathrm{NH}_{2}\) （三肽） 下視腦肽的證明
腦啡肽（1973） Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu / Met 內源性鴉片系統
標記抗原 + 抗體 結合後仍可被沉澱 RIA 的原理
第二抗體沉澱法 分離結合態與游離態 RIA 的關鍵技術
RIA 靈敏度 約 \(10^{-12}\ \mathrm{M}\) 較生物測定提升 \(10^{6}\text{–}10^{9}\) 倍
傳統生物測定 約 \(10^{-3}\text{–}10^{-6}\) 對比的基準
級聯放大 TRH \(10^{-10}\) → TSH \(10^{-9}\) → \(T_4\) \(10^{-8}\) 內分泌的放大
負回饋增益 $ S f'/k
微量檢測 \(10^{-10}\ \mathrm{M}\) 胰島素 「量測時代」的到來

後果#

領域 影響
內分泌學 下視丘—腦垂腺—周邊腺體軸的完整解析；多肽激素成為獨立學科。
臨床檢驗 RIA 成為全球激素檢驗的標準數十年，直接催生今日的內分泌疾病篩檢（甲狀腺、腎上腺、性腺）。
藥理學 GnRH 類、somatostatin 類似物、CCK 拮抗劑等藥物的開發。
神經科學 腦啡肽與內源性鴉片系統的發現。
醫學史 三位得主中有兩位在 2024 年辭世，其中 Guillemin 享年 100 歲。
其他諾獎 與 1994-G 蛋白、1971-第二信使、1950-腎上腺皮質激素 構成內分泌與訊號主線。

關聯#