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1986 · 生長因子：科恩的 EGF 與列維-蒙塔爾奇尼的 NGF——神經科學的「生長信號」被找到#

1986 諾貝爾生理學 or 醫學獎（共享）：斯坦利·科恩（Stanley Cohen，美國）— 表彰「發現生長因子」；麗塔·列維-蒙塔爾奇尼（Rita Levi-Montalcini，義大利）— 同上。

懸案（案情提要）#

神經科學在 1950 年代有一個極大的不解：

  1. 神經元是終身不分裂的細胞（此觀點要到 1990 年代才被修正）——那麼，胎兒與嬰兒的神經系統是如何長出來的？一個成年人的腦有約 1000 億個神經元，每一個都要長出軸突（可長達 1 米）並找到正確的目標並形成突觸。這需要什麼「指令」？
  2. 更令人吃驚的是：把某種組織「 extract」注入雞胚，就能在沒有任何完整細胞的情況下，讓神經纖維長出來——這意味著存在可溶的化學訊號。
  3. 而組織再生呢？肝臟能再生、表皮能更新——這些生長的「驅動器」是什麼？

維托·列維-蒙塔爾奇尼與斯坦利·科恩的答案是：生長因子（growth factors）——並且他們分別找到了兩個：神經生長因子（NGF） 與 表皮生長因子（EGF）。

前因#

年份 事件
1900s Ramon y Cajal（見 1906-神經元學說）提出「神經營養假說（neuronal trophic hypothesis）」：神經元要存活、生長，必須從目標組織獲得化學滋養物——否則會退化死亡。
1920s–1930s Vittorio Levi-Montalcini 在義大利的 Torino 研究雞胚的感覺神經節發育，並注意到一個怪異現象：若把細胞體（感覺神經節）移走，神經纖維仍會長向原目標（皮膚）——長出來了卻會死亡。她由此提出「目標組織提供某種存活因子」的假說。
1938–1940 由於義大利法西斯政權的「種族純化」法律，列維-蒙塔爾奇尼的教授職位被剝奪、實驗室被沒收，她被迫在私人研究室（後遷到瑞典）繼續工作，並於 1948 年移居美國。
1948–1952 她在 Washington University（與 Viktor Hamburger 合作）以雞胚做實驗：將異源的組織（肉瘤、瘤組織）移植到雞胚，即可誘導鄰近的神經節大量增生——物質（而非接觸）能誘導神經生長。
1951–1953 Berta (B.) Scharrer 與 ** Viktor Hamburger** 提出「神經營養假說」正式化：目標組織釋出可溶的營養因子，供神經元存活與生長。
1952 Hamburger 將雞胚實驗推廣到哺乳類（小鼠），確立了「外來組織誘導神經節增生」的現象。
1959 Stanley Cohen 在 Vanderbilt 開始研究小鼠的唾液腺——他發現小鼠下頜下腺的提取物能促進牙齒萌出與上皮細胞增殖；後來發現其活性成分是一種耐熱的蛋白質。
1960–1962 列維-蒙塔爾奇尼與 Sandro (S.) Cohen 合作（是的，兩位 Cohen——Stanley Cohen 與義大利的 Sandro Cohen）建立雞胚的「無血清培養 + 移走組織」實驗系統，把生長因子從組織中分離的過程極其精細化。
1962 Stanley Cohen 證明下頜下腺提取物能刺激上皮細胞的分裂與分化（在角膜或植入的「微型細胞塊」中誘導血管生成與表皮形成）——EGF 效应的确立。
1962 兩位 Cohen（Stanley 與 Sandro）分離並命名了神經生長因子（NGF）：以「神經組織的巨噬細胞與其他組織中的 Schwann 細胞所產生的蛋白質」為來源，並建立生物測定法（bioassay）。
1970s NGF 的生化純化完成（Snouwaert 與 Cohen），並證明其受體位於神經元的終端（膜上），其訊號需逆行運輸（retrograde transport）至細胞體才產生效應（這項發現後來成為「核內受體（nuclear receptor）」概念的先聲，見 1994-G 蛋白 與今日的 p75^NTR 研究）。
1980s NGF 的基因被克隆（1987 年，確認其為「神經生長因子家族」的成員）；EGF 的 X 光結構於 1970 年代被確定（1972 年，Brandl 等人），開啟了「生長因子與其受體的結構研究」時代。
1986 兩人共享諾貝爾生理學 or 醫學獎。

調查#

第一幕：列維-蒙塔爾奇尼的「神經營養假說」與實驗證明#

問題的重新表述：神經元若失去與目標組織的聯繫，就會退化並死亡。這是發育生物學家 Hamburger 在 1920 年代發現的「神經細胞的「自然死亡」（natural cell death）」現象——約一半的神經元在發育中被消除。

列維-蒙塔爾奇尼的實驗系統（1950 年代）：

關鍵的控制實驗（排除「移植手術本身的刺激」）：移植無關組織（如雞胚的心臟肌肉）無效果，而移植肉瘤與瘤組織有效果——這排除了「任何移植都會刺激」的可能。

1960 年代的決定性實驗：把神經節與目標組織分開培養，再以「半透膜」（Millipore filter）隔開——濾膜的孔徑允許蛋白質通過但阻擋細胞。

這個實驗的價值：它把「必須直接接觸」的模型徹底排除，確立了可溶性營養因子的存在——這是 NGF 存在的直接證明。

第二幕：科恩的「牙齒與唾液腺」線索——EGF 的誕生#

科恩的偵查起點極為獨特：他不是從神經系統開始，而是從「小鼠的下頜下腺」開始。

關鍵觀察：

  1. 小鼠的下頜下腺（submandibular gland）提取物，能使切除下頜下腺的幼鼠重新長出腺體；
  2. 把它注入幼鼠的角膜，會誘發血管生成與上皮細胞增殖（形成一片「誘導的組織」）；
  3. 這種活性耐熱（說明是蛋白質而非小分子）；
  4. 後來證實：這種蛋白質主要來自下頜下腺，但在唾液腺與中樞神經系統中也有——這正是 EGF。

EGF 的受體與作用機制（1980 年代確立）：

\[\text{EGF} + \text{EGFR} \xrightarrow{} \text{受體二聚化} \to \text{酪胺酸激酶活化} \to \text{Ras–MAPK} , \ \text{PI3K–Akt} , \ \text{PLC}\gamma\]

「受體酪胺酸激酶（RTK）」這個蛋白質家族由此被開創——它後來成為 2010 年代的「標靶治療」最核心的分子家族（見 2018-免疫檢查點 與 2020-C 肝病毒 時代的精準醫療）。

第三幕：NGF 的生化純化與「受體在終端」的悖論#

NGF 純化後，一個深刻的悖論浮現：

  1. NGF 的受體位於神經元的膜上——但主要在軸突的末端（terminal）（與終末的目標組織相鄰）；
  2. 然而 NGF 的作用卻表現在細胞體（基因表現改變、存活）；
  3. 這意味著：NGF 必須從終端被「逆行運輸」回細胞體。

逆行運輸的機制（1970–80 年代）：

這項發現的深遠影響：

  1. 「逆行訊號」的概念：它挑戰了神經科學「順行（從體到端）」的單向觀念，並解釋了為何受體位於膜上卻影響核內表現；
  2. 它是「受體—核內訊號傳遞」的先聲：今日的 p75^NTR 被證明是一個核內受體，這正是「膜受體 → 核內受體」這條信號傳遞路徑的開端；
  3. 現代的「神經退行性疾病的逆行崩壞（dying-back）現象」（ALS、阿茲海默、亨頓舞蹈症）——受體位於軸突末端而軸突退化 → 缺乏 NGF 訊號 → 這是「神經營養假說」最直接的臨床應用。

第四幕：生長因子家族的爆炸——本案最大的後果#

NGF 與 EGF 的發現，開啟了「生長因子／細胞因子家族」的黃金時代。截至今日，已知的生長因子超過 200 種：

家族 代表 主要作用
NGF 家族 NGF、BDNF、NT-3、NT-4 神經元存活、突觸可塑性
EGF 家族 EGF、TGF- \(\alpha\) 、HB-EGF 上皮細胞增殖
FGF 家族 FGF1–FGF23 發育、修復、骨形成
PDGF 家族 PDGF 成纖維細胞與平滑肌增殖
VEGF 家族 VEGF 血管生成（腫瘤血管化的核心）
TGF-β 家族 TGF-β、骨形成蛋白 免疫調節、纖維化
細胞激素（cytokine） IL-1–IL-18、IFN、TNF 免疫訊號

最戲劇性的實例：VEGF 與腫瘤——腫瘤生長需要血管供應（超過 \(1\text{–}2\ \mathrm{mm}\) 的腫瘤無法擴散），而 VEGF 正是血管生成的主導因子。抗 VEGF 抗體（bevacizumab） 與 VEGF 受體抑制劑（sunitinib、 pazopanib） 是今日癌症治療的重要類別——這是「生長因子」概念最直接的臨床後代。

理論裁決#

  1. 生長因子的「化學計數」：神經系統的建構需要多少生長因子？以競爭性結合的平衡描述軸突的導引：

$\(\text{軸突終端的遷移速度} \propto \nabla(\text{靶組織濃度})\)$

軸突沿著 NGF 的濃度梯度「爬行」（chemotropism），這是「形態素（morphogen）梯度導引」的早期實例——與斯佩曼的組織者（見 1935-胚胎組織者）共享同一套原理。

  1. 「數量」與「時間」的雙重調控：神經元的生存取決於競爭：同一時期的過量神經元，只有獲得足量 NGF 者能存活，其餘凋亡（程式性死亡，見 2002-程式性死亡）。這解釋了發育中的「神經元數目的自我調整」：

$\(\text{存活神經元數} \approx \frac{\text{可用的 NGF 總量}}{\text{每個神經元所需量}}\)$

  1. 生長因子的訊號模式：受體酪胺酸激酶（RTK）的訊號傳遞模式與其配對是二聚化依賴的：

$\(\text{配體結合} \to \text{受體二聚化} \to \text{胞內激酶互磷酸化} \to \text{下游級聯}\)$

這解釋了為何 Herceptin（抗 HER2）、imatinib（Bcr-Abl 抑制劑） 等單抗與小分子靶向藥能如此有效——它們阻斷的正是這條級聯的起點。

  1. 生長因子與疾病的多器官關聯：同一生長因子在不同組織可有不同效應（組織上下文 dependent），這解釋了為何同一個訊號在不同細胞中引發不同命運——這與 1965-乳糖操縱子 的「效應器配置」概念遙相呼應。

追查支線（未結之謎）#

  • 列維-蒙塔爾奇尼的傳記性：她的自傳《每日的奇蹟》（L'"Ogni giorno, col mio "Miracolo"）描述了她在法西斯時代的隱匿生活、以及移民美國後的學術旅程；1986 年她成為義大利國會的終身參議員（2001–2012），是義大利公共生活中的重要人物；
  • 2009 年她成為史上第一位滿 100 歲的諾貝爾獎得主（4 月 22 日，羅馬市政廳為她舉辦慶祝會），2012 年 12 月 30 日去世；
  • 1938 年的「種族純化」法令：義大利法西斯政權在 1938 年頒布反猶太法令，剝奪了她的實驗室與教職，她與家人藏匿於山區——這段經歷是 20 世紀科學史上女性科學家的典型困境，也是科學自由的嚴峻見證；
  • 科恩與「表皮生長因子」的產業化：EGF 是人類第一個被基因工程大量製造並用於臨床的生長因子（實際上臨床使用的是其受體的抗體），也是化妝品工業（EGF 保養品）與「細胞培養肉」技術的重要線索；
  • NGF 與神經退化性疾病的臨床應用：NGF 曾被試用於阿茲海默病，但未能通過臨床試驗——這提醒我們「神經營養假說」的臨床轉譯遠比實驗艱難；
  • 「神經營養假說」的現代延伸：BDNF（腦源性神經生長因子）在記憶鞏固與情緒中的角色，是 2000 年諾獎（Kandel）所關注的主題之一（見 2000-神經訊號傳導）。

證物與數據（偵查卷宗摘錄）#

證物 數值／內容 偵查意義
移除皮膚的雞胚 纖維長出但退化死亡 「自然死亡」現象
異源組織移植 肉瘤/瘤組織 → 神經節增生 可溶因子的存在
對照移植 無關組織 → 無效果 排除移植刺激
半透膜隔離實驗 蛋白質可通過 → 仍生長存活 可溶性因子的決定性證明
下頜下腺提取物 誘導牙齒萌出、上皮增殖、血管生成 EGF 的發現
NGF 的來源 巨噬細胞與 Schwann 細胞 組織來源的確認
NGF 受體位置 主要在軸突末端 逆行運輸的悖論
逆行運輸 藉 dynein 動力蛋白沿軸突回細胞體 「逆行訊號」概念
p75^NTR 核內受體 「核受體」概念的先聲
生長因子家族 逾 200 種 細胞訊號的龐大體系
VEGF 與腫瘤 腫瘤 > 1–2 mm 需血管 抗血管生成的分子靶點

後果#

領域 影響
神經科學 神經營養假說與逆行運輸；NGF 對神經元存活、突觸發育與再生的調控。
細胞生物學 受體酪胺酸激酶（RTK）家族的發現與藥理學。
腫瘤學 VEGF 與血管生成；抗血管生成治療成為腫瘤治療的第四支柱。
再生醫學 EGF 與生長因子在細胞培養、幹細胞維持與組織工程中的應用。
藥理學 「以生長因子受體為靶」的藥物家族（imatinib、trastuzumab、bevacizumab 等）。
其他諾獎 與 2002-程式性死亡、2018-免疫檢查點、1935-胚胎組織者 構成細胞訊號與發育主線。

關聯#