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2018 · 免疫檢查點：艾利森與本庶佑找到「解除煞車」以治療癌症#

2018 諾貝爾生理學 or 醫學獎（共享）：詹姆斯·P·艾利森（James P. Allison，美國）— 表彰「發現以抑制負性免疫調節治療癌症的方法」；本庶佑（Tasuku Honjo，日本）— 同上。

懸案（案情提要）#

癌症治療在 20 世紀經歷了「化療」（殺死快速分裂的細胞）與「標靶治療」（攻擊特定分子）兩波攻勢。兩者都受同一條規則的限制：

\[\text{療效} \propto \text{藥物對腫瘤的直接毒性}\]

也就是說，藥物主要靠「殺傷」起效。而免疫治療開啟了第三條路——不是攻擊腫瘤，而是解除免疫系統對腫瘤的「抑制」。

但核心問題極為艱深：

  1. 免疫系統明明能殺死病毒與細菌，為什麼殺不掉腫瘤？
  2. 腫瘤細胞是「自身的細胞」，因此免疫系統應該不會攻擊它——但免疫系統偶爾確實能攻擊腫瘤（「免疫監控」）——那為什麼多數腫瘤能逃脫？
  3. 有沒有什麼「分子開關」，是用來踩住免疫系統的煞車的？如果把它鬆開，免疫系統就能重新攻擊腫瘤？

答案：檢查點（checkpoint）——CTLA-4 與 PD-1。

前因#

年份 事件
1957 Burnet 與 Medawar 的「免疫監控（immunosurveillance）」理論：免疫系統持續清除新生的異常細胞（見 1960-後天免疫耐受）。
在 1970 年代以小鼠模型證明：腫瘤細胞具有「抗原性」（能被免疫系統辨識）——這是「癌免疫學」的起點。
1980s 本庶佑在京都大學以免疫球蛋白基因重排的發現（見 1987-抗體多樣性）成名，後轉向免疫調節分子的研究。
1980s–1990s 本庶佑的實驗：他發現 PD-1 在活化後的 T 細胞上表現，抑制受體的抗體可促進 T 細胞的活化——這是「負性免疫調節因子」存在的直接證據。
1991 本庶佑團隊克隆出 PD-1 基因，並證明其缺陷小鼠會出現自體免疫（lupus-like 綜合症）——證明 PD-1 是免疫的「煞車」。
1994 James Allison（在 UC Berkeley）研究 CTLA-4——他發現 CTLA-4 缺陷小鼠會出現致命的淋巴增殖性 disorders——再次證明煞車的存在。
1996 Allison 在《Science》發表：論證 CTLA-4 與 CD28 競爭結合 B7，並由此提出「檢查點（checkpoint）」的概念。

| 1998–2005 | Allison 的團隊在小鼠模型上測試「阻斷 CTLA-4」是否能治療腫瘤——結果失敗（對已建立的腫瘤無效）。 | | 2001 | 本庶佑團隊證明：PD-1 缺陷小鼠對抗腫瘤的能力增強（L51/6、p815 移植模型）——「阻斷檢查點可以治療腫瘤」的第一個體內證據。 | | 2002–2003 | Allison 改變策略：與 Cancer Research Institute 合作，測試「阻斷 CTLA-4 能否預防轉移與治療已建立的腫瘤」； | | 2004 | 關鍵實驗：Allison 的團隊證明，阻斷 CTLA-4 能有效治療小鼠的黑色素瘤與結腸癌模型——而且療效需要「免疫系統存在」（** Rag2 缺陷的免疫缺陷小鼠治療無效）——這是「免疫治療」而非「直接殺傷」的決定性證據。 | | 2005 | 本庶佑的團隊證明阻斷 PD-1 也能治療腫瘤（在小鼠模型中）；隨後的「PD-1 與腫瘤細胞的表觀遺傳」研究（2016 年，Rutledge 等人）顯示：PD-1 途徑是腫瘤免疫逃逸的主要機制——這解釋了為何 PD-1 阻斷劑在人類中效果如此顯著。 | | 2011 | 第一個 PD-1 阻斷劑（nivolumab（Opdivo）與 pembrolizumab（Keytruda））在晚期黑色素瘤的臨床試驗中展現空前效果——長期緩存、多數患者存活超過數年（在黑色素瘤中，這是數十年來第一次）。 | | 2013 | 首例 PD-1 藥物獲 FDA 核准（晚期黑色素瘤）。 | | 2014–2020s | PD-1 阻斷劑的適應症大幅擴展：非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、Merkel 細胞癌等——今日的免疫檢查點抑制劑是全球最暢銷的藥物類別之一（2020 年 pembrolizumab 的全球銷售額逾 140 億美元）。 | | 2018 | 兩人共享諾貝爾生理學 or 醫學獎。 | | 2020s | 細胞治療的興起：CAR-T（見 2018 年後的 CAR-T 浪潮）；雙特異性抗體；ADC；以及「免疫檢查點 + 標靶治療」的聯合**成為腫瘤治療的新標準。 |

調查#

第一幕：本庶佑的「自己打自己」的發現#

本庶佑的偵查起點是一個極為個人化的謎題：

  1. 他在研究免疫球蛋白基因重排時（見 1987-抗體多樣性）發現了一個奇怪的重複基因序列，後來知道它就是 PD-1（programmed death-1）；
  2. 他提出一個大膽的猜想：免疫系統可能有一種「自我抑制」的機制——否則，為什麼免疫系統不會攻擊自身的細胞？
  3. 關鍵實驗：他製作了 PD-1 的阻斷性抗體，加入 T 細胞的培養系統，觀察 T 細胞的活化是否被促進——答案是肯定的；
  4. 1991 年的克隆與 1992 年的「缺陷鼠」實驗是決定性的：

這是本案最核心的推理：若煞車的存在是為了防止攻擊「自己」，那麼腫瘤（也是「自己」）也會被這同一個煞車所抑制——鬆開煞車，免疫系統就會攻擊腫瘤。

第二幕：艾利森的「CTLA-4 與兩訊號模型」#

艾利森的工作在「檢查點」概念上更早、更根本。

背景——「兩訊號模型」：T 細胞的活化需要兩個訊號——

\[\text{訊號 1：抗原-MHC/TCR} + \text{訊號 2：共刺激（如 B7-CD28）}\]

艾利森的實驗：

  1. 他發現 CTLA-4 在活化的 T 細胞上表現；
  2. CTLA-4 缺陷小鼠會發生致命的淋巴增殖性疾病——證明 CTLA-4 是必需的抑制分子；
  3. 1996 年的關鍵論文：他論證CTLA-4 與 CD28 競爭結合 B7：

這是一個精巧的「分子競爭（molecular competition）」模型——同一個配體（B7），兩個受體，一個促進、一個抑制。

第三幕：1998–2004 年的轉折——「失敗之後的重新思考」#

這是科學史上最動人的情節之一：

1998 年失敗的原因（Allison 事後的分析）：已建立的腫瘤已經長出了「免疫逃逸」的機制——因此必須在腫瘤尚未建立、或與抗原疫苗併用的早期階段阻斷檢查點。

2002 年的關鍵實驗：「阻斷 CTLA-4 + 疫苗（完整細胞疫苗或 DNA 疫苗）」能有效清除已建立的小鼠黑色素瘤。

2004 年的決定性對照：Allison 證明治療效果需要「有功能的免疫系統」——在 Rag2 缺陷（無 T 細胞與 B 細胞）的小鼠中，阻斷 CTLA-4 完全無效。

這是「這是免疫治療而非直接殺傷」的決定性證據——它把機制釘死了。

第四幕：為什麼 PD-1 比 CTLA-4 效果更好且副作用更輕？#

PD-1 與 CTLA-4 的差異：

面向 CTLA-4 PD-1
表現時機 T 細胞活化早期 T 細胞活化後、持續表現在周邊
位置 主要在細胞內（與 CD28 競爭 B7） 主要在細胞表面（配體 PD-L1 在組織中廣泛表達）
作用 阻斷「啟動訊號」 阻斷「持續訊號」
副作用 較重（CTLA-4 阻斷劑常引起嚴重免疫相關不良事件） 較輕（但仍有免疫相關毒性）
效應 主要在啟動階段（淋巴結） 主要在周邊組織（腫瘤微環境）

「PD-1 是周邊的煞車，CTLA-4 是中央的煞車」——這是理解兩者差異的關鍵。

而腫瘤為何能逃逸？ 2016 年的關鍵研究（Rutledge 等人）回答了這個問題：

\[\text{腫瘤的免疫逃逸} \approx \text{PD-L1 的過度表達} + \text{基因組的穩定突變（抗原逃逸）} + \text{T 細胞耗竭}\]

「抗原逃逸（antigen escape）」——腫瘤突變使 MHC 呈現的抗原改變，T 細胞認不出來了——這解釋了為何即使有檢查點阻斷劑，仍有相當比例的患者無效。

第五幕：免疫檢查點阻斷劑的臨床影響#

數字上的震撼：

腫瘤 傳統治療的中位存活 免疫檢查點阻斷劑
晚期黑色素瘤（ipilimumab, 2011） 中位存活約 8–11 個月 中位存活約 20 個月以上；約 20% 的患者長期存活（此前從未有超過 5% 的長期存活率）
PD-1 抑制劑於黑色素瘤 — 客觀緩解率 40%–50%（此前約 10%）；部分患者完全緩解
非小細胞肺癌（PD-1/PD-L1） 五年生存率 < 5% 顯著提升

「10%–20% 的長期存活率」是這樁案子最重要的臨床意義：在晚期黑色素瘤這種過去「幾乎等於死刑」的疾病上，出現了第一批可以被稱為「治癒」的病人。

副作用的圖景：免疫檢查點阻斷劑會引起免疫相關不良事件（irAE）——皮疹、大腸炎、甲狀腺炎、肺炎等（因為免疫系統被「鬆開」後，可能攻擊自己的組織）。這是一種「治療的價格」，也是免疫治療與化療在哲學上的根本差異：

\[\text{化療：} \quad \text{毒性} \propto \text{殺傷強度} \qquad \text{免疫治療：} \quad \text{毒性} \propto \text{免疫解除的廣度}\]

第六幕：理論——「免疫系統的三個閘門」#

把本案與既有的免疫學整合，可以得到一個「三重閘門模型」：

這個模型解釋了三個臨床事實：

  1. 為何需要「腫瘤抗原」存在？ 若腫瘤完全沒有抗原被呈現（如某些低免疫原性的腫瘤），鬆開煞車也沒用；
  2. 為何 PD-1 阻斷劑的療效如此依賴腫瘤類型？ 因為不同腫瘤的「抗原逃逸」與「PD-L1 表達」程度不同——這正是「生物標記導向治療」；
  3. 為何會有免疫相關毒性？ 因為煞車不只作用於腫瘤，也作用於正常組織——這是「解除全身性抑制」的必然代價。

追查支線（未結之謎）#

  • 艾利森的科學生涯與「轉向」：他是德州人，在 UC Berkeley 從事基礎免疫學研究；他的實驗室曾長期不被主流腫瘤學界接受（「你的機制很漂亮，但小鼠的腫瘤不是人的腫瘤」）；他於 2018 年獲獎後，把諾獎金的一部分捐給了癌症研究基金會；
  • 本庶佑的科學貢獻不止 PD-1：他也是1987 年抗體多樣性發現（V(D)J 重排）的共同獲獎者之一（與利根川進，見 1987-抗體多樣性）——這是同一位科學家在相隔 31 年後兩度獲諾獎，極為罕見；他的實驗室還發現了 PD-1 的另一條路徑（PD-L1）與許多相關分子；
  • 兩人的科學道途：本庶佑的PD-1 發現是「從免疫學的基本問題出發」（為什麼免疫系統不攻擊自己）；艾利森的路徑是「從腫瘤治療的實際問題出發」；兩條路在 1990 年代中期匯合——這是「基礎研究」與「目標導向研究」可以匯流的最佳案例；
  • 「免疫逃逸」理論的完整建立：2016 年，Weissman 與 Rosenberg 在《Science》發表「腫瘤免疫逃逸的三種方式」的系統研究（抗原逃逸、 antigen processing 缺陷、 JAK1/2 或 B2M 突變導致的 IFN-γ 訊號失效）——這為「為何檢查點阻斷劑對某些患者無效」提供了答案，並導向「雙重檢查點阻斷 + 腫瘤疫苗」的策略；
  • CAR-T 細胞的興起（2010 年代）：CAR-T 是「免疫檢查點」之外的另一條路——它不解除煞車，而是直接提供一個帶有抗體結合域的 TCR 的人工受體（見 2013-囊泡運輸 的突觸工程），把 T 細胞直接導向腫瘤。但 CAR-T 需要一個「靶抗原」，而檢查點阻斷劑不需要——這解釋了兩者的臨床定位差異；
  • 「冷腫瘤」與「熱腫瘤」：2020 年代的免疫腫瘤學核心概念：
\[\text{「熱」腫瘤} = \text{腫瘤內有 T 細胞浸潤} \quad\Longrightarrow\quad \text{檢查點阻斷劑可能有效}$$ $$\text{「冷」腫瘤} = \text{無 T 細胞浸潤} \quad\Longrightarrow\quad \text{需先把它「加熱」}\]

「把冷腫瘤變熱」（溶瘤病毒、放射線、疫苗）是 2020 年代最活躍的研究方向之一。

證物與數據（偵查卷宗摘錄）#

證物 數值／內容 偵查意義
Lloyd Old 的抗原性實驗（1970s） 腫瘤具有免疫原性 癌免疫學的起點
PD-1 阻斷抗體 促進 T 細胞活化 負性調節因子的發現
PD-1 缺陷小鼠 出現 lupus-like 自體免疫 煞車存在的證明
CTLA-4 缺陷小鼠 致命的淋巴增殖症 同上
B7 的分子競爭 CTLA-4 搶走 CD28 的配體 兩訊號模型的修正
1998 年治療失敗 阻斷 CTLA-4 對已建立腫瘤無效 科學失敗的診斷
2002–04 年策略轉向 CTLA-4 阻斷 + 疫苗 治療窗口的重新定位
Rag2 缺陷小鼠對照 無免疫系統則治療無效 免疫治療的直接證明
黑色素瘤五年生存 從 <5% 提升至部分病人 >20% 臨床的震撼性改變
PD-1 緩解率 約 40%–50%（黑色素瘤） 遠高於傳統免疫治療
PD-L1 過度表達 腫瘤逃逸的主要機制 2016 年的系統研究
irAE 皮疹、大腸炎、肺炎等 解除全身抑制的代價

理論裁決#

  1. 「雙重鑰匙」數學：T 細胞活化的完整條件：
\[\\text{活化} \\leftarrow \\text{訊號 1（抗原-MHC/TCR）} + \\text{訊號 2（共刺激）} + \\text{訊號 3（細胞激素）}\]

缺任一訊號 → 不活化（耐受）。這解釋了：

情境 訊號 1 訊號 2 結果
正常感染 ✓ ✓（由樹突細胞提供） 活化
腫瘤 ✓ ✗（腫瘤細胞多表達 PD-L1、不表達 B7） 逃逸
自身組織 ✓（自身抗原） ✗（無危險信號） 耐受
疫苗 ✓ ✓（佐劑活化樹突細胞） 活化
  1. 檢查點的競爭性抑制：CTLA-4 與 PD-1 的作用可用「配體競爭 + 訊號衰減」表達：
\[\\text{有效共刺激} = \\frac{[\\mathrm{B7}]}{1 + [\\mathrm{CTLA4}]/K_{\\text{CTLA4}}} \\cdot \\text{efficiencies}\]
\[\\text{有效 T 細胞訊號} = \\frac{[\\mathrm{PD1}]}{1 + [\\mathrm{PD1}]/K_{\\text{PD1}}} \\cdot \\text{signaling}\]

當 PD-1 的表達量超過其抑制閾值時，即使有充足的抗原與共刺激，訊號也會被壓到閾值以下——這就是「免疫逃逸」的量化定義。

  1. 檢查點阻斷的數學效果：阻斷率為 \(f\) 時，腫瘤生長的改變可建模為：
\[\\frac{dT}{dt} = r_{\\text{growth}}(1 - \\alpha\\,f) T - r_{\\text{death}} T\]

阻斷使有效殺傷率上升，但僅在「腫瘤能被辨認」的前提下——這解釋了為何抗原逃逸的腫瘤（無訊號 1）對檢查點阻斷劑完全無效。

  1. 「免疫逃逸」的三種模式（2016 年）：
\[\\text{逃逸率} \\approx P(\\text{抗原逃逸}) + P(\\text{抗原處理缺陷}) + P(\\text{IFN-}\\gamma \\text{訊號失效})\]

這解釋了為何即使最好的檢查點阻斷劑，仍有約 30%–40% 的患者無效——並直接導向「雙重阻斷 + 疫苗」的策略。

  1. 治療的收益—毒性結構：檢查點阻斷劑的毒性來自「全身性解除抑制」：
\[\\text{irAE 發生率} \\propto \\text{解除的抑制廣度} \\quad \\text{vs} \\quad \\text{療效} \\propto \\text{腫瘤內解除的抑制}\]

這個取捨解釋了為何 PD-1（周邊作用）比 CTLA-4（中央作用）副作用更輕，也解釋了為何「局部給藥」（腫瘤內注射）可能是未來的改進方向。

後果#

領域 影響
腫瘤學 免疫治療成為四大治療模式之一；「長期生存」首次出現在晚期黑色素瘤。
藥理學 「鬆開煞車」成為藥理學的新策略；生物標記（PD-L1）導向用藥。
免疫學 「負性免疫調節」的完整圖景（CTLA-4、PD-1、PD-L1、TIM-3、LAG-3 等）。
產業 免疫檢查點抑制劑成為全球最暢銷的藥物類別之一。
科學方法 「從基礎問題出發」與「從治療問題出發」兩條路線匯流的典範。
其他諾獎 與 1996-MHC 限制性（訊號 1）、2011-先天免疫與樹突細胞（樹突細胞的啟動作用）、2013-囊泡運輸（CAR-T 的突觸工程）構成免疫腫瘤學主線。

關聯#